Нейролептики и психозы

Нейролептики (синоним – антипсихотики) – это группа фармакологических препаратов, подавляющих высшую (психическую) нервную деятельность, эмоциональное состояние, и используемых для купирования симптоматики психозов. Ранее употребляемые названия – большие транквилизаторы, атарактики, нейроплегики.
Психоз-состояние, характеризующееся извращением реальности (бредом, галлюцинациями, агрессивностью, враждебностью, аффективными расстройствами). В целом эти проявления укладываются в понятие продуктивной симптоматики.
В основе психозов лежит резкое повышение симпатического тонуса центральной нервной системы. Это состояние характеризуется избытком катехоламинов (норадреналина, дофамина).
Психозы могут быть:
-органическими (эндогенными). Причиной их являются первичные расстройства психики (шизофрения, маниакально-депрессивный психоз);
-реактивными (экзогенными). Их причиной является вторичная реакция психики на различные потрясения (горе, утрата, стресс);
До появления нейролептических препаратов возможности медицины в лечении острых психозов были крайне ограничены и включали в себя массу антигуманных методов: от содержания больных в клетках и обливания их ледяной водой до погружения в наркотический сон с помощью опиатов и терапии электрическим током. И лишь развитие фармакологии позволило отказаться от этих бесчеловечных способов лечения, а использование современных средств позволяет значительно уменьшить негативное влияние нейролептиков на функции нервной системы.
Классификация нейролептиков
В настоящее время принята сочетанная классификация, описывающая 2 принципиально различные по степени негативного воздействия на ЦНС группы препаратов: типичные и атипичные нейролептики, а в пределах этих групп средства подразделяются по химической структуре.
Данная классификация представлена в таблице.
Таблица 1. Типичные нейролептики.
Типичные нейролептики
Производные фенотиазина
Производные бутироферона
Производные тиоксантена
Алифатические производные Пиперазиновые производные Пиперидиновые производные
хлорпромазина гидрохлорид (Аминазин, Ларгактил, Плегомазин)
левомепромазин (Тизерцин, Нозинан)
перфеназина гидрохлорид (Этаперазин)
трифлуоперазинагидрохлорид (Трифтазин, Стелазин)
флуфеназина гидрохлорид (Фторфеназин, Модитен)
флуфеназин-деканоат (Модитен-депо) тиоридазин (Сонапакс)
пипотиазин (Пипортил) галоперидол Галдол, Галофен, Транкодол)
дроперидол
Хлорпротиксен (Труксал)
Таблица 2. Атипичные нейролептики.
Атипичные нейролептики
Производные дибензодиазепина
Производные бензизоксазола
Производные дифенилбутилпиперидина
клозапин (Азалептин, Лепонекс)
оланзапин (Зипрекса) рисперидон (Рисполепт) пенфлюридол (Семап)
пимозид (Орап)
Учитывая, что психозы могут сопровождаться как продуктивной (бред, галлюцинации, ажитация) так и негативной (заторможенность, апатия) симптоматикой, нейролептики еще разделяют на группы по преимущественному эффекту:
1. Преимущественно седативного действия:
-алифатические фенотиазины: хлорпромазин, левомепромазин)
2. Преимущественно антипсихотические:
-пиперединовые фенотиазины (трифлуоперазин, флуфеназин)
-производные бутироферона (галоперидол)
3. Смешанного спектра действия:
-пиперидиновые фенотиазины (тиоридазин)
-производные тиоксантена (хлорпротиксен)
-производные дибензодиазепина (клозапин)
Фармакокинетика нейролептиков
Нейролептики вводят парентерально и назначают внутрь. Препараты липофильны, но из желудочно-кишечного тракта они всасываются плохо. Биодоступность препаратов колеблется от 30 до 60%, они существенно подвергаются распаду в эпителии кишечника.Введение

в мышцу повышает биодоступность нейролептиков в несколько раз.
Большинство нейролептиков хорошо связываются с белками плазмы крови (более 90%). Концентрация препаратов в плазме разных людей может существенно различаться от одной и той же принятой дозы. Это зависит от многочисленных факторов, определяющих скорость биотрансформации и объем распределения лекарственных средств:
возраста
курения
пола
массы тела.
Благодаря высокой липофильности у нейролептиков очень большой объем распределения (от 13 до 30 л/кг). Это означает, что препараты легко проникают через гистогематические барьеры и накапливаются в тканях и органах. Известно, что концентрация хлорпромазина (аминазина) в мозге в 4—5 раз выше, чем в плазме, галоперидола в 10 раз, а клозапина (лепонекса) в 12—15 раз превышает его концентрацию в плазме крови.
Следовательно, при передозировке нейролептиков экстракорпоральные методы детоксикации (гемодиализ и гемосорбция) имеют крайне незначительную эффективность, больному надо назначать антидоты.
Биотрансформация нейролептиков происходит не только в печени, но и в легких, мозге, почках и кишечнике. Она связана со сложными биохимическими процессами, такими как окисление, деметилирование, гидроксилирование, конъюгация с глюкуроновой кислотой и дегалогенизирование, в процессе которых образуются активные и неактивные метаболиты. Так, хлорпромазин (аминазин) превращается в 65 метаболитов. Егo активные метаболиты нор-2-хлорпромазин и 7-гидроксихлорпромазин проникают в центральную нервную систему и обладают седативным и антипсихотическим действием соответственно. Тиоридазин (Сонапакс) тоже трансформируется в большое количество активных и неактивных метаболитов, причем одному из них (мезоридазину) принадлежит основная нейролептическая активность. Все метаболиты галоперидола неактивны, кроме одного, который может вновь превращаться в галоперидол. Интересно, что биотрансформация галоперидола подчиняется циркадианному ритму: она замедляется во время сна и активируется днем.
Экскреция нейролептиком в основном осуществляется почками и печенью в виде метаболитов

. При прекращении приема лекарственных средств обнаружение их метаболитов в моче возможно еще в течение нескольких месяцев.
Многие типичные нейролептики выводятся из организма с грудным молоком, поэтому женщинам, получающим эти препараты, необходимо отказаться от кормления ребенка грудью.
Период полуэлиминации большинства нейролептиков колеблется от 10 до 40 ч. Однако следует отметить, что период полуэлиминации галоперидола имеет свойство удлиняться с 18 ч при однократном приеме до 70 ч и более при регулярном лечении. Кроме того, пролонгированные формы нейролептиков (например, флуфеназин энатан, модитен-депо и др.), обычно представляющие деканоаты обычных препаратов и назначаемые парентерально, имеют еще более длительные периоды полуэлиминации (4—20 дней), что связано с замедленным всасыванием и элиминацией этих соединений.
Продолжительность терапевтического эффекта одной дозы большинства непролонгированных форм нейролептиков составляет примерно 24 ч, поэтому их назначают 1 раз в день. Продолжительность нейролептического действия пролонгированных форм колеблется от 1,5 до 4 недель, поэтому их обычно вводят 1 раз в 2 недели.
Нейролептики потенцируют эффекты средств для наркоза, наркотических анальгетиков, этанола, снотворных и седативных препаратов, а также антигипертензивных средств.
Нейролептики благодаря своему холинолитическому эффекту замедляют перистальтику кишечника и снижают абсорбцию многих лекарственных средств, в частности парацетамола, леводопы, дигоксина, дигитоксина и солей лития.
Нельзя одновременно с нейролептиками назначать антациды, активированный уголь и холестирамин, так как снижается всасывание первых. При необходимости их совместного приема эти препараты надо назначать с интервалом не менее 2 ч.
Биотрансформация нейролептиков значительно ускоряется при их сочетанном назначении с индукторами печеночных ферментов (фенобарбиталом, зиксорином, дифенилгидантоином, карбамазепином и т. п.).
Препараты, обладающие потенциальной способностью подавлять функцию костного мозга (например, карбамазепин, левомицетин), не должны сочетаться с клозапином.
Фармакодинамика нейролептиков
Основные механизмы действия нейролептиков:
Блокада дофаминовых рецепторов (D1, D2, D3, D4)
Блокада серотониновых рецепторов(5-НТ2А, 5-НТ2С, 5-НТ1А, 5-НТ1D)
Блокада М1-холинорецепторов
Блокада гистаминовыхН1-рецепторов
Блокада центральных и периферических α1-адренорецепторов
Блокада дофаминовых (D2) рецепторов мезолимбической и мезокортикальной системы лежит в основе проявления антипсихотического эффекта. Таким образом, главным в механизме действия нейролептиков считается блокада дофаминовых рецепторов.
Нейролептики оказывают следующие виды дозозависимых фармакологических эффектов:
Центральные эффекты.
Психоседативный эффект (возникает заторможенность, вялость, сонливость, апатия, снижается двигательная активность, развивается коллаптоидное состояние). Этот эффект препаратов связывают с блокадой гистаминовыx рецепторов и альфа-адренорецепторов в ретикулярной формации ствола головного мозга. Сильным седативным действием обладают хлорпромазин (аминазин), левомепромазин (тизерцин), галоперидол, трифлуперидол, дроперидол.
Антипсихотический эффект (устранение бреда и галлюцинаций). Нейролептики подавляют такие симптомы заболеваний, как бред, галлюцинации, страх и агрессивность (связанные и не связанные с конкретной причиной их возникновения). Наиболее выраженным антипсихотическим эффектом обладают хлорпромазин (аминазин), трифтазин, этаперазин, левомепромазин (тизерцин), галоперидол, флупентиксол в больших дозах (15—20 мг), трифлуперидол, хлорпротиксен.
Анксиолитическое (транквилизирующее, противотревожное) действие.
Миорелаксирующее действие. Нейролептики снижают тонус скелетных мышц, потенцируют действие противосудорожных и снотворных средств.
Противорвотный и противоикотный эффект (следствие дофамин-блокирующего действия на клетки триггер-зоны рвотного центра).
Противосудорожный эффект, в том числе способность потенцировать действие других противосудорожных средств. Однако при передозировке нейролептиков могут возникать тремор и судороги.
Периферические эффекты:
Гипотензивный эффект (за счет α- адреноблокирующего действия).
Угнетение секреции слюнных, бронхиальных и пищеварительных желез (за счет м-холиноблокирующего действия).
Антигистаминный эффект (за счет блокады Н1– гистаминовых рецепторов). Гипотермическое действие (за счет угнетения центра теплорегуляции).
Показания к применению нейролептиков
Острые психозы (белая горячка, шизофрения и т. п.) с бредом, галлюцинациями, маниями, агрессивностью;
Психомоторное возбуждение при обострении психических заболеваний;
Старческие психозы;
Травма мозга (с целью создания покоя);
Реактивные психозы при психотравмирующих ситуациях (стихийные бедствия, катастрофы и.т.д)
Нейролептанальгезия (как метод обезболивания).
Злокачественная центральная гипертермия, а также для снижения температуры тела при операциях на сердце, крупных сосудах и легких.
Пилороспазм у новорожденных (с этой целью применяют хлорпромазин = аминазин; препарат рекомендуют назначать не дольше 7 дней).
Рвота, связанная с наркозом, отравлением цитостатиками, лучевой терапией.
Длительно продолжающаяся икота.
Отек легких (для снижения артериального давления назначают аминазин или левомепромазин).
Противопоказания к применению нейролептиков и побочные эффекты препаратов
Список противопоказаний к назначению препаратом этой лекарственной группы достаточно широк. К ним относятся:
Беременность и грудное вскармливание;
глаукомы разной формы;
сердечно-сосудистые патологии;
индивидуальная непереносимость компонентов;
нарушения функции печени и почек;
заболевания кроветворной системы;
аденома простаты;
болезнь Паркинсона;
нарушение остроты зрения неясного генеза;
острые отравления, интоксикации веществами, угнетающими ЦНС;
лекарственная аллергия;
возраст до 18 лет;
обострение соматических сопутствующих заболеваний;
инфекции в остром периоде.
Побочные эффекты при применении нейролептиков:
1