Процедура биовейвер в России и в зарубежных странах

Введение

В соответствии с законодательством Российской Федерации для подтверждения эффективности и безопасности воспроизведенного лекарственного средства по сравнению с оригиналом (или другим препаратом-компаратором, зарегистрированным для медицинского применения в Российской Федерации) необходимы сравнительные клинические исследования или сравнительные фармакокинетические исследования (исследования биоэквивалентности), проводимые на здоровых добровольцах. Преимуществом этих исследований является их высокая информативность, но они также имеют ряд важных недостатков: длительность, этическая сложность, так как требуют участия здоровых добровольцев и, в некоторых случаях (онкология и другие ЛС), пациентов, а также высокая стоимость. В этом смысле большинство крупных регулирующих органов здравоохранения мира утвердили процедуру государственной регистрации упрощенного ЛС - "биовавера", которая позволяет в ряде случаев оценить взаимозаменяемость воспроизводимого ЛС и препарата сравнения на основе их свойств и биофармацевтических профилей растворения in vitro, которые отражают физиологический состав сред различных отделов желудочно-кишечного тракта. В то же время общепризнанными объектами изучения кинетики растворения по методике биовейвер являются биофармацевтическая классификационная система класса I LS.
По сути, процедура "биовейвер" является ключевым трендом биофармацевтики последнего десятилетия. Это подтверждается тем, что она была принята на государственном уровне в США, Европейском Союзе и Украине, созданием международной фармацевтической Федерацией (МФ) специальной группы по биофармацевтической классификационной системе и процедуре "биовавер", а также наличием сотен публикаций в крупнейших российских и зарубежных рецензируемых фармацевтических журналах. Данная процедура успешно внедрена в реальную нормативную практику. Поэтому в Украине по процедуре "биовавер" уже зарегистрировано 8 препаратов. В России на данный момент процедура еще не принята на государственном уровне, но она активно внедряется среди разработчиков воспроизводимых препаратов для отбора и обоснования состава путем создания новых препаратов. Поэтому разработка стандартных методов и изучение биофармацевтических свойств наиболее актуальных препаратов БКС I класса является важной научно-практической задачей для фармации.
Цель исследования - изучить сравнительную кинетику растворения воспроизведенных ЛС I класса БКС согласно процедуре «биовейвер».
Задачи исследования:
1. провести научно-обоснованный выбор объектов исследования - воспроизведенных лекарственных средств I класса БКС из Перечня ЖНВЛП;
2. разработать методику определения биофармацевтической растворимости активных фармацевтических субстанций, входящих в состав исследуемых ЛС.


1.Процедура биовейвера: применение в биофармацевтике
Инициативы по разрешению использования биоресурсов на основе системы классификации биофармацевтики
В 1995 году американское Министерство здравоохранения и социальных служб, Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (HHS-FDA) инициировало создание системы классификации биофармацевтики (BCS) с целью предоставления так называемых биовыводителей для масштабирования и пост-утверждения изменений (SUPAC). Биовыводитель означает, что исследования биологической доступности и/или биоэквивалентности in vivo могут быть отменены (т. е. не считаются необходимыми для утверждения продукта). Вместо проведения дорогостоящих и трудоемких исследований in vivo в качестве суррогатной основы для принятия решения о том, эквивалентны ли два фармацевтических продукта, можно было бы принять тест на растворение. В то время биовейвер рассматривался только для SUPAC к фармацевтическим продуктам.
В последнее время применение концепции биовейвер было распространено на одобрение некоторых перорально вводимых генерических продуктов.
В контексте документов, приведенных выше, только АПИ с высокой растворимостью и высокой проницаемостью, которые сформулированы в твердых, немедленных пероральных препаратах (ИК), могут быть одобрены на основе процедуры биовейвер. Одним из основных преимуществ процедуры биовейвер является упрощение процесса утверждения продукта и сокращение времени, необходимого для вывода новых продуктов на рынок.
Это научная структура, которая делит API на четыре группы в соответствии с их растворимостью и проницаемостью.
1.3 классификация активных фармацевтических ингредиентов в соответствии с системой классификации биофармацевтики
В соответствии с определениями HHS-FDA в документах, приведенных выше, четыре возможные категории для API в соответствии с BCS являются:
Класс I БКС:” высокая "растворимость - ” высокая" проницаемость
Класс БКС II:” низкая "растворимость - ” высокая" проницаемость
Класс БКС III:” высокая "растворимость - ” низкая" проницаемость
В зависимости от классификации можно ожидать, что пероральная доступность API будет варьироваться от сильной зависимости от рецептуры и способа изготовления (например, API класса II: плохо растворимый, но очень проницаемый) до большей зависимости от свойств проницаемости API (например, API класса III: хорошо растворимый, но плохо проницаемый).
Водная растворимость лекарственного вещества считается высокой в соответствии с критериями HHS-FDA BCS, когда:
отношение максимальной пероральной дозы (в МГ) к растворимости (мг/мл) составляет 250 мл или ниже.
- Этот критерий соблюдается в диапазоне рН 1-7, 5 при 37 °С.
В соответствии с руководящими принципами HHS-FDA определение равновесной растворимости должно проводиться методом встряхивания-флокуляции (другие методы, такие как кислотное или щелочное титрование, допускаются, когда их способность предсказывать равновесную растворимость оправдана). Эксперименты должны проводиться при температуре 37 ± 1°C. Далее следует выбрать достаточное количество условий рН, чтобы охватить диапазон рН 1-7, 5, и каждое определение должно проводиться по меньшей мере в трех экземплярах. Буферные растворы, приведенные в фармакопее США (USP), подходят для испытаний, но для этих экспериментов также разрешены другие буферы. Значение рН каждого буферного раствора следует проверять до и после каждого эксперимента. Деградация API из-за рН или буферного состава должна сообщаться вместе с другими данными о стабильности.
Причина для критерия отсечения 250 мл для дозы:коэффициент растворимости заключается в том, что в фармакокинетических исследованиях биоэквивалентности препарат API должен быть проглочен с большим стаканом воды (8 унций соответствует примерно 250 мл). Если самая высокая перорально введенная доза может быть полностью растворена в этом количестве воды, независимо от физиологического значения рН (следовательно, определение в диапазоне рН 1-7, 5), проблемы растворимости, как ожидается, не будут препятствовать поглощению API в тонком кишечнике.
Другим важным параметром для БКС является кишечная проницаемость API.
Быть рассмотренным биоэквивалентом согласно процедуре по биовейвер HHS-FDA, фармацевтический продукт:
должен содержать API класса I;
следует быстро растворять, то есть он должен высвобождать не менее 85% своего содержания в течение 30 минут в трех различных средах (рН 1,2, рН 4,5 и рН 6,8, состав см. “Многоисточниковый документ") 1 в лопастном (50 об / мин) или корзинчатом (100 об / мин) аппарате при 37 °C и объеме 900 мл;
не должно содержать вспомогательных веществ, которые могли бы повлиять на поглощение API;
не должно содержать API с узким терапевтическим индексом; и
не должны быть предназначены для всасывания из полости рта.
Основанием для вышеупомянутых ограничений на растворение является то, что когда высокорастворимый, высокопроницаемый API быстро растворяется, он ведет себя как раствор в желудочно-кишечном тракте. Если это так, то фармацевтическая композиция продукта незначительна, при условии, что вспомогательные вещества, влияющие на поглощение через стенку кишечника, исключены из рецептуры. API не склонен к осаждению после его растворения из-за его хорошей растворимости при всех условиях рН, которые могут быть найдены в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Высокая проницаемость обеспечивает полное поглощение (>90%) API во время его прохождения через тонкий кишечник. Быстрое растворение продукта гарантирует, что API доступен достаточно долго для поглощения в тонком кишечнике (время прохождения в тонком кишечнике составляет приблизительно четыре часа) и сводит на нет любые незначительные различия между составами.
Фармацевтические продукты, содержащие API с узким терапевтическим индексом, всегда должны тестироваться методами in vivo, поскольку риск для пациента, возникающий в результате возможного неправильного решения о биоэквивалентности с использованием процедуры биовейвер, считается слишком высоким для этих видов API.
Поскольку БКС применим только к АПИ, которые всасываются из тонкого кишечника; препараты, поглощенные из других участков (например, из полости рта), не могут быть использованы для биовывода.
Ясно, что требования HHS-FDA к классификации API и критериям приемлемости для биовейвер очень строги. В течение последнего десятилетия,
Один
в нескольких публикациях и продолжающихся научных дискуссиях высказывалось предположение о том, что первоначальные критерии HHS-FDA для применения процедуры биовейвер могут быть смягчены без существенного увеличения риска для общественного здравоохранения или для отдельного пациента. На основе этих публикаций и диалога ВОЗ предложила в “Многоисточниковом документе” пересмотренные критерии BCS и дополнительные соображения в отношении приемлемости фармацевтического продукта для процедуры биовейвер.
Пересмотр ВОЗ критериев классификации БКС
ВОЗ внесла следующие изменения в критерии БКС:
ВОЗ определение высокой растворимости
Когда API показывает соотношение доза: растворимость 250 мл или ниже при 37 °C в диапазоне рН 1,2–6,8, его можно классифицировать как "высокорастворимый". Снижение рН с 7,5 в руководствах FDA до 6,8 отражает необходимость растворения препарата до того, как он достигнет середины тощей кишки, чтобы обеспечить всасывание из желудочно-кишечного тракта.
Кроме того, доза, которая должна использоваться для расчета, является самой высокой дозой, указанной в модельном перечне основных лекарственных средств (ЕМЛ). В некоторых странах, продукты могут быть доступны на дозах превышая самую большую дозу на ЕМЛ.
Когда API поглощается в объеме 85% или более, он считается "очень проницаемым"

. Критерий проницаемости был смягчен с 90% в руководстве FDA до 85% в “Многоисточниковом документе ВОЗ". Некоторые примеры АПИ, которые в настоящее время включены в класс I БКС и которые ранее считались относящимися к классу III, включают парацетамол, ацетилсалициловую кислоту, Аллопуринол, ламивудин и прометазин.
Применение этих пересмотренных критериев изменило классификацию некоторых API в списке.
Поскольку новые API появляются в EML, необходимо будет классифицировать их в соответствии с пересмотренными BCS; поэтому ожидается, что таблицы будут регулярно пересматриваться. Кроме того, некоторые API еще недостаточно охарактеризованы, чтобы присвоить им классификацию BCS. По мере развития таблиц ожидается, что для этих API также будет генерироваться более конкретная информация.
Критерии отнесения к классу I API были смягчены как в отношении соотношения доза: растворимость, так и в отношении требований к проницаемости.
Новые требования позволяют рассматривать фармацевтические продукты, содержащие API класса III, в качестве биологически активных веществ при применении более строгих критериев растворения.
Документ также позволяет фармацевтическим продуктам, содержащим BCS класса II APIs, которые являются слабыми кислотами, имеющими отношение доза: растворимость 250 мл или менее при рН 6,8, быть пригодными для процедуры биовейвер, при условии, что они быстро растворяются при рН 6,8 и аналогично продукту сравнения при рН 1,2 и 4,5.
Для всех API на EML необходимо учитывать не только физические, химические и абсорбционные свойства API при оценке их для биовейвер, но и (как указано в “Многоисточниковом документе”)1 для выполнения анализа выгод и рисков с учетом использования продуктов на национальном уровне. Например, в некоторых странах амоксициллин применяют в основном для лечения амбулаторных больных с легкими и среднетяжелыми инфекциями верхних дыхательных путей, мочевыводящих путей и других участков. В других странах амоксициллин может также использоваться для лечения тяжелых или даже опасных для жизни инфекций, и в этом случае риск для пациента принять неверное решение о биоэквивалентности будет намного выше.
Таким образом, критерии приемлемости в соответствии с ВОЗ являются:
Классификация BCS (в соответствии с пересмотренными критериями) API.
Оценка риска: только в том случае, если риск неправильного решения о биологической доставке и оценка последствий (неправильного решения об эквивалентности на основе биологической доставки) с точки зрения общественного здоровья и рисков для отдельных пациентов перевешивается потенциальной выгодой, получаемой от подхода к биологической доставке, может быть применена процедура биологической доставки.
Требования к растворению фармацевтического продукта:
- очень быстрое растворение (высвобождение > 85% Меченого количества препарата за 15 минут) в стандартных средах при рН 1,2, 4,5 и 6,8, при частоте вращения 75 об / мин в лопастном аппарате или 100 об / мин в
устройство корзины (применяется к фармацевтическим продуктам, содержащим API класса III);
- быстрое растворение (высвобождение > 85% Меченого количества препарата за 30 минут) в стандартных средах при рН 1,2, 4,5 и 6,8, при частоте вращения 75 об/мин в лопастном аппарате или 100 об / мин в корзинчатом аппарате (применяется к фармацевтическим продуктам, содержащим класс I APIs и / или класс II APIs, которые являются слабыми кислотами и соответствуют дозе 250 мл:требование растворимости при рН 6,8).
(4) соображения, касающиеся вспомогательных веществ
Национальный орган должен знать, что некоторые вспомогательные вещества могут влиять на моторику и / или проницаемость желудочно-кишечного тракта. Поэтому вспомогательные вещества, используемые в рецептуре многоисточникового продукта, должны быть тщательно изучены.
В этой связи Национальный орган может использовать опыт, накопленный в отношении рецептур, которые были утверждены на основе исследований биоэквивалентности человека в их собственной или других юрисдикциях.
Если рассматриваемый многоисточниковый продукт содержит эксципиенты, которые ранее использовались в аналогичных количествах в других составах того же API, можно обоснованно заключить, что эти эксципиенты не будут иметь неожиданных последствий для биодоступности продукта. Если, однако, состав содержит различные вспомогательные вещества или количества одних и тех же вспомогательных веществ, которые сильно отличаются от обычных, национальный орган может объявить процедуру биологической доставки неприменимой.
Решение Национального органа о допуске биовывода на основе БКС должно принимать во внимание характеристики растворимости и проницаемости, а также терапевтическое использование и терапевтический индекс АПИ, его фармакокинетические свойства, сходство профилей растворения мультиисточникового и компараторного продуктов в стандартных буферах с рН 1,2, рН 4,5 и рН 6,8 при 37 °С. Также требуются данные, относящиеся к составу вспомогательных веществ в мультиисточниковом продукте. Вещества, перечисленные в 14-м типовом перечне основных лекарственных средств ВОЗ (EML) от марта 2005 года, были оценены и классифицированы в соответствии с пересмотренными критериями, приведенными выше.
Значения растворимости и проницаемости были найдены в общедоступной литературе, такой как Martindale, The Merck Index и научные журналы.
Обратите внимание, что дозы, используемые для расчета соотношения доза: растворимость, указаны в EML.
Препараты, перечисленные в EML, были классифицированы в соответствии с критериями, описанными выше. Там, где четкой классификации не было сделано, предполагался “наихудший случай”. Например, если вещество является высокорастворимым, но данные об абсолютной биодоступности отсутствуют, то были предложены условия испытаний для веществ класса III БКС. Такая же процедура была принята для фиксированных комбинаций, например амоксициллина и клавулановой кислоты, процедура тестирования всегда фиксировалась в соответствии с "худшей" классификацией БКС, в данном примере клавулановой кислоты (класс БКС III/1), поскольку амоксициллин является препаратом класса БКС I. Таким образом, эта комбинация будет испытана в соответствии с требованиями класса III БКС.


2.Процедура биовейвера для получения биоэквивалентных лекарственных средств: опыт российской и зарубежной фармацевтии
В настоящее время в Российской Федерации доля зарегистрированных (непатентованных) воспроизведенных лекарственных средств колеблется от 77% до 95%. Дженерики имеют относительно низкую стоимость по сравнению с оригинальными препаратами (ЛС), так как их создание и регистрация требуют меньших затрат. Эквивалентность между эффективностью и безопасностью оригинального и воспроизведенного ЛС гарантирует его терапевтическую эквивалентность. Целью органов регулирования здравоохранения является обеспечение надлежащего контроля и организация исследований, подтверждающих эффективность, безопасность и качество ЛС, в том числе воспроизводимых.
Для подтверждения терапевтической эквивалентности чаще проводят определение биоэквивалентных препаратов (ЛП). Тесты дороги, длительны, часто юридически сложны и бесчеловечны.
В настоящее время в зарубежной практике для ряда ЛС воспроизводится оценка взаимозаменяемости, которая может быть установлена на основе сравнительных испытаний туиго, включающих изучение фармакологических свойств биофармацевтического вещества (ЛВ), изучение состава вспомогательных веществ (ВВ), определение скорости растворения и оценку эквивалентности профилей растворения. Это установление взаимозаменяемости LS называется процедурой биовейвер (биовейвер).
Биовейвер-это процедура, с помощью которой регистрируется общий LS в виде твердого дозирования (lf) немедленного системного высвобождения, основанная на системе биофармацевтической классификации (BCS) и результатах сравнительных исследований in vitro по кинетике растворения. По БКС ЛВ они делятся на 4 класса в зависимости от их растворимости и проницаемости.
Процедура биовейвер разрешена нормативными документами Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), Управления по контролю качества лекарственных средств и пищевых продуктов США (FDA), Европейского медицинского агентства (EMA), агентства фармацевтической продукции и медицинских изделий Японии (PMDA), а также Министерства здравоохранения Украины.
В Российской Федерации адрес биовавера интенсивно разрабатывается, перспективы его использования в регуляторной практике фармацевтики имеют большое значение с учетом гармонизации требований в рамках Таможенного союза с Европейским Союзом и FDA.
Руководящими документами для проведения процедуры биовейвер в США являются документы управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA, для его аббревиатуры на английском языке). В соответствии с требованиями FDA для регистрации процедуры биовейвер LP должен содержать активный ингредиент, относящийся к классу 1 BCS.
Требования ВОЗ к регистрации ЛП-дженериков по процедуре биовейвер, согласно классу ЛП BCS, являются более обширными, чем требования FDA, и допускают регистрацию ЛП-дженериков, содержащих вещества не только 1, но и 2 и 3.
В 2010 году ЕМА утвердило документ, контролирующий реализацию процедуры биовейвер. Документ допускает процедуру для ЛП, содержащих ЛП, относящиеся к классу 1 и 3 БКС. Требования Европейского Союза отличаются от требований Соединенных Штатов в отношении изменений, связанных с изменением цвета, запаха, дозы и места производства.
В Японии, агентство по фармацевтическим продуктам и медицинским устройствам (PMDA) регулирует процедуру биовейвер. Многие аспекты японских требований уникальны. Самая большая разница заключается в том, что BCS не используется. Процедура биовейвер может быть применена к ЛП, содержащим ЛВ любого вида. Процедура также позволила модифицированным высвобождением ЛВ.
Требования Министерства здравоохранения Украины к принятию решения о возможности регистрации препарата по процедуре биовейвер практически такие же, как и у ВОЗ. Согласно процедуре в Украине было зарегистрировано 8 лекарственных препаратов.
В России в соответствии с рекомендациями ВОЗ подготовлен проект документа, предусматривающего процедуру биовейвер.
Высокая научная и практическая значимость процедуры биовейвер позволяет сделать ее одним из важнейших инструментов обеспечения импортозамещения лекарственных средств ЛС, что является одной из задач Стратегии развития российской фармацевтической промышленности на период до 2020 года.
На современном фармацевтическом рынке РФ около 20% наименований лекарственных средств (ЛП), в состав которых входят несколько лекарственных субстанций (ЛВ)