Взаимосвязь структуры субстрата, показывает ограниченный диапазон активности хемотипов липополисахаридов для кишечной щелочной фосфатазы
Зарегистрируйся в два клика и получи неограниченный доступ к материалам,а также
промокод
на новый заказ в Автор24. Это бесплатно.
Авторы: Gloria Komazin, Michael Maybin, Ronald W. Woodard, Nicolas Gisch, Uwe Mamat, Timothy C. Meredith
Актуальность: Липополисахарид (ЛПС) из внешней мембраны грамотрицательных бактерий активирует врожденную иммунную систему человека. ЛПС распознается комплексом Toll-подобный рецептор 4 / миелоидный фактор дифференцировки-2 (TLR4 / MD2), что приводит к высвобождению провоспалительных цитокинов. Щелочная фосфатаза (ЩФ) в настоящее время исследуется в качестве противовоспалительного агента для детоксикации ЛПС посредством дефосфорилирования липида А, таким образом обеспечивая потенциальное лечение как для лечения острых (сепсис), так и хронических (метаболическая эндотоксемия) патологий, при которых наблюдается аберрантная активация TLR4 / MD2.
Эндогенные препараты ЛПС химически неоднородны, и мало что известно о диапазоне субстратов ЛПС хемотипа ЩФ. В этой статье исследовали активность AP на панели структурно определенных хемотипов LPS, выделенных из Escherichia coli. Исследование показало, что AP из кишечника теленка (cIAP) обладает лишь минимальной активностью в отношении немодифицированных энтеросолюбильных хемотипов LPS. Высвобождается только из подмножества хемотипов LPS, несущих спонтанно лабильные модификации фосфоэтаноламина (PEtN), связанные через фосфоангидридные связи. В стаье демонстрируется, что спонтанно гидролизованный O- фосфорилэтаноламин является фактическим субстратом для ЩФ. Исследователи обнаружили, что 1- и 4'-липидные фосфатные группы, критические для передачи сигналов TLR4 / MD2, становятся восприимчивыми к гидролизу только после де- O-ацилирование сложноэфирно связанных первичных ацильных цепей на липиде A. Кроме того, модификации PEtN на липиде A специфически усиливали агонистическую активность hTLR4 недерацилированных препаратов LPS. Предложены вычислительные модели связывания для объяснения ограничения специфичности субстрата AP, обусловленного состоянием ацилирования липида A, и механизма PEtN в усилении передачи сигналов hTLR4 / MD2.
Содержание: Щелочная фосфатаза (ЩФ) до сих пор привлекала наибольшее внимание как потенциальный инструмент для детоксикации ЛПС и ослабления воспаления за счет дефосфорилирования липида А
Зарегистрируйся, чтобы продолжить изучение работы
. Рекомбинантный фермент ЩФ в настоящее время изучается в нескольких клинических испытаниях для лечения множества хронических или острых (сепсис) воспалительных состояний, при которых индуцированное эндотоксином воспаление является предполагаемым компонентом основной патологии Есть четыре ЩФ-кодирующие гены в организме человека, три из которых демонстрируют экспрессию тканеспецифической (кишечную AP (IAP), плацентарные или эмбриональные AP (PLAP, ALPP ) и зародышевые клетки (AP GCAP, ALPPL2 )) вместе с тканью -неспецифическая изоформа AP (TNAP, ALPL ). IAP, являющийся естественным защитным фактором в щеточной кайме слизистой оболочки кишечника, является особенно многообещающим терапевтическим средсьвом, поскольку противовоспалительный механизм IAP частично объясняется прямым дефосфорилированием LPS. Предположительно, IAP гидролизует критические фосфаты из липида A, участвующих в распознавании TLR4 / MD2, хотя до сих пор не сообщалось о структурных характеристиках дефосфорилированного LPS продукта IAP. Активность IAP до этого момента оценивалась косвенно через высвобождение Pi с использованием вариантов анализа молибдат-малахитового зеленого, в сочетании с очевидной потерей биологической активности. Возможный спектр субстратной специфичности хемотипа ЛПС неизвестен, как и остается без ответа вопрос о том, какие из многих фосфатных групп, присутствующих в ЛПС, действительно подвергаются дефосфорилированию с помощью IAP.
Учитывая сложную и структурно неоднородную природу ЛПС, исследователи определили субстратную специфичность IAP с использованием панели определенных хемотипов LPS, выделенных из Escherichia coli
50% курсовой работы недоступно для прочтения
Закажи написание курсовой работы по выбранной теме всего за пару кликов. Персональная работа в кратчайшее время!
