Дисфункция кишечного барьера, транслокация ЛПС и развитие заболеваний

Год выпуска статьи: 2020
Актуальность: В то время как антибактериальные белки играют важную роль в защите хозяина от кишечных микробов, IAP детоксифицирует липополисахарид бактериального эндотоксина (LPS), катализируя дефосфорилирование активного / токсичного фрагмента липида A, предотвращая локальное воспаление, а также перемещение активного LPS в системный кровоток. Причинно-следственная связь между циркулирующими уровнями ЛПС и развитием множества заболеваний подчеркивает важность детального изучения изменений в «слоях» кишечного барьера, связанных с развитием болезни, и того, как эту дисфункцию можно ослабить с помощью целенаправленных вмешательств. Чтобы разработать таргетные методы лечения для улучшения функции кишечного барьера, необходимо иметь более глубокое понимание самого кишечного барьера, механизмов, лежащих в основе развития заболеваний из-за дисфункции барьера (например, высокого уровня, циркулирующего LPS), оценки функции кишечного барьера.
Содержание: Множественные слои кишечного барьера, начиная от просвета кишечника и заканчивая системным кровотоком, включают (рис. 3): (1) щелочную фосфатазу в просвете кишечника (IAP), которая дефосфорилирует липополисахарид бактериального эндотоксина (LPS) для его детоксикации; (2) слой слизи, который обеспечивает физический барьер, предотвращающий взаимодействие между кишечными бактериями и кишечными эпителиальными клетками; (3) плотные контакты между эпителиальными клетками, которые ограничивают межклеточный перенос бактерий и / или бактериальных продуктов в системный кровоток; и (4) антибактериальные белки, секретируемые специализированными кишечными эпителиальными клетками или клетками Панета, и IgA, секретируемые иммунными клетками, присутствующими в собственной пластинке, лежащей в основе слоя эпителиальных клеток.
Рис. 3 «Слои» кишечного барьера. Функциональный кишечный барьер состоит из четырех «слоев» (обозначенных цифрами 1–4), отходящих от просвета, содержащего кишечные бактерии и бактериальный эндотоксин ЛПС. Слой 1 или кишечная щелочная фосфатаза (IAP), высвобождаемая из эпителиальных клеток кишечника, дефосфорилирует неактивный LPS в просвете, продуцируя дефосфо-LPS.
Щелочная фосфатаза кишечника экспрессируется и секретируется эпителиальными клетками кишечника и остается активной в слое слизистой оболочки, а также в просвете кишечника

. В дополнение к регулированию секреции бикарбоната и pH на поверхности двенадцатиперстной кишки и абсорбции длинноцепочечных жирных кислот IAP удаляет фосфатные группы из субстратов, таких как бактериальный эндотоксин LPS и патоген-ассоциированные молекулярные структуры (например, флагеллин, CpG ДНК), и снижает местное воспаление кишечника. Кроме того, он также дефосфорилирует аденозинтрифосфат (АТФ) и аденозиндифосфат (АДФ) в просвете; высокий уровень люминального АТФ подавляет рост комменсальных бактерий и нарушает бактериальный гомеостаз. Хотя все эти функции IAP важны для поддержания гомеостаза кишечника, именно способность IAP инактивировать LPS делает IAP первой линией защиты просвета. ЛПС, составляющая клеточной стенки грамотрицательных бактерий, в изобилии присутствует в желудочно-кишечном тракте и вызывает системное воспаление и септический шок. Токсичность LPS заключается в фрагменте липида-A, который позволяет ему связываться с толл-подобным рецептором-4 (TLR4). Удаление 1 из 2 фосфатных групп на фрагменте липида-A снижает токсичность LPS в 100 раз. Дефосфо-ЛПС все еще связывается с TLR4, но преимущественно действует как антагонист TLR4. Это снижение токсичности LPS подавляет внутриклеточную передачу сигналов, что приводит к снижению активации NF-κB и высвобождению провоспалительных цитокинов.
Рис. 4 Последствия нарушения кишечного барьера.
Повышенный уровень ЛПС в системном кровотоке причинно связан с развитием множества заболеваний. LPS связывается с циркулирующими липопротеинами, а также взаимодействует с LPS-связывающим белком (LBP). LPS действует как триггер активации макрофагов через LBP-зависимое связывание с TLR4. В координации с MD2 и CD14 это приводит к гомодимеризации TLR4 и инициации внутриклеточной передачи сигналов