Роль кишечной щелочной фосфатазы при воспалительных заболеваниях желудочно-кишечного тракта

Год статьи: 2017
IAP – кишечная щелочная фосфатаза
декстраном сульфатом натрия (DSS)
ИЩФ; кЩФ – интестинальная ЩФ
Актуальность: За последние несколько лет была установлена ​​роль кишечной щелочной фосфатазы ЩФ как решающего фактора защиты слизистой оболочки, необходимого для поддержания гомеостаза кишечника. Кишечная щелочная фосфатаза является важным ферментом апикальной щеточной каймы, экспрессирующимся по всему желудочно-кишечному тракту и секретируемым как в просвет кишечника, так и в кровоток. кЩФ проявляет свои эффекты через дефосфорилирование провоспалительных молекул, включая липополисахарид (LPS), флагеллин и аденозинтрифосфат (ATP), высвобождаемые из клеток во время стрессовых событий. Снижение активности IAP может увеличить риск заболевания из-за изменений микробиома, воспаления кишечника и кишечной проницаемости. Экзогенная IAP оказывает защитное действие против кишечного и системного воспаления при различных заболеваниях и представляет собой потенциальное терапевтическое средство при заболеваниях, вызванных дисфункцией кишечного барьера. Этот обзор был разработан, чтобы предоставить обновленную информацию о недавних исследованиях участия IAP в воспалительных процессах кишечника с акцентом на ВЗК на экспериментальных моделях животных и пациентах-людях. Защитные механизмы кишечника нарушены у пациентов с ВЗК (воспалительными заболеваниями кишечника) из-за более низкого синтеза и активности эндогенного IAP, но патомеханизм дефицита этого фермента остается неясным. IAP безопасно вводили людям, и была разработана человеческая рекомбинантная форма IAP. Этот обзор был разработан, чтобы предоставить обновленную информацию о недавних исследованиях участия ВБК (воспалительными заболеваниями кишечника) в воспалительных процессах кишечника с акцентом на ВЗК на экспериментальных моделях на животных и пациентах-людях.
Содержание: Среди основных функций IAP в желудочно-кишечном тракте наиболее важными являются регуляция секреции бикарбоната и pH на поверхности двенадцатиперстной кишки, модуляция абсорбции длинноцепочечных жирных кислот в кишечнике (LCFA) и детоксикация липополисахарида эндотоксина (LPS).
Из упомянутых, способность IAP инактивировать LPS кажется особенно важной. ЛПС является основным компонентом внешней мембраны грамотрицательных бактерий, которые составляют значительную часть кишечной микробиоты млекопитающих. LPS может связываться с LPS-связывающим белком (LBP), а комплекс LBP-LPS переносится на мембраносвязанный или растворимый CD14, тем самым обеспечивая взаимодействие с toll-подобными рецепторами (TLR) на клеточных мембранах. После активации LPS толл-подобный рецептор 4 (TLR4) инициирует сигнальный каскад, ведущий к высвобождению провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли- α (TNF- α), интерлейкин- (IL-) 1, IL-6, IL- 8 и Ил-12

. Токсемия, возникающая в результате обилия ЛПС в кровотоке, может привести к септическому шоку, если иммунный ответ сильно выражен, но при более низком уровне иммунитета, он также может стимулировать хронический воспалительный ответ, связанный с хроническими воспалительными заболеваниями.
ИЩФ играет жизненно важную роль в развитии толерантности к слизистой оболочке кишки бактерии с помощью дефосфорилирования ЛПС-А. Две фосфатные группы фрагмента липида А ЛПС поддерживают стабильное связывание с рецепторным комплексом, а дефосфорилирование липида А приводит к улучшению воспалительной активности ЛПС. Было показано, что IAP ингибирует MyD88-зависимый путь, предотвращая активацию TLR4, тем самым подавляя активацию NF- κB и, в конечном итоге, репрессирует TLR-4-зависимых воспалительные каскады. Следовательно, дефосфорилированный LPS из-за IAP больше не способен вызывать стимуляцию TLR4 и может даже блокировать его связывание с рецептором, действует как антагонист рецепторов TLR-4. Взаимодействие LPS с IAP подтверждается тем фактом, что введение экзогенного IAP ослабляет LPS-опосредованную токсичность (рис. 2). 
Рис. 2 Механизм, с помощью которого фермент щеточной каймы кишечная щелочная фосфатаза (IAP) влияет на кишечную микробиоту, высвобождает бактериальный LPS-индуцированное воспаление и люминальное содержание АТФ, ингибирующего комменсальные бактерии различного происхождения. При воспалении провоспалительные цитокины могут подавлять содержание и активность защитного IAP. IAP может дефосфорилировать бактериальный LPS, что приводит к детоксикации LPS, тем самым предотвращая последующую активацию иммуноцитов и последующие воспалительные реакции. IAP может ингибировать люминальный АТФ с помощью механизма, включающего дефосфорилирование АТФ. Было обнаружено, что этот фермент оказывает ингибирующее действие на рост и выживание широкого спектра бактерий и предотвращает перемещение бактерий из просвета кишечника в кровоток.
Другими потенциальными мишенями для IAP могут быть неметилированные цитозин-гуанозиновые динуклеотиды (CpG, компонент бактериальной ДНК) и флагеллин (белок, обнаруженный в бактериальных жгутиках), оба из которых, как известно, вызывают воспалительные реакции хозяина. Было продемонстрировано, что ингибирование эндогенного IAP L-фенилаланином увеличивает сывороточные уровни LPS.
Было высказано предположение, что IAP стимулирует рост бактерий в просвете кишечника, а АТФ в просвете подавляет в основном грамположительные бактерии. Это ингибирование может быть отменено экзогенным IAP, который дефосфорилирует свободный АТФ. Введение экзогенного IAP мышам показало снижение степени тяжести активности заболевания, связанного с Salmonella typhimurium и Clostridium difficile, со способностью IAP быстро восстанавливать нормальную микробиоту кишечника.
Исследование на животных:
В нескольких исследованиях изучалась роль декстрана сульфата натрия (DSS) в экспериментальном колите