Основные принципы врожденного иммунологического распознавания

Элиминация чужеродных агентов путем фагоцитоза и расщепления невозможна без их предварительного распознавания. В основе механизмов неспецифического иммунитета лежат механизмы «узнавания» групп молекул, характерных для патогенных микроорганизмов или для разрушающихся (а также опухолевых) клеток организма (Хаитов, 2013).
К клеткам, несущим рецепторы врожденного распознавания, относятся макрофаги, дендритные клетки, тучные клетки, нейтрофилы, эозинофилы и NK-клетки. Эти клетки могут активироваться во время воспалительной реакции, что практически всегда является признаком заражения патогенным микробом. Такие клетки быстро дифференцируются в короткоживущие эффекторные клетки, основная роль которых заключается в избавлении от инфекции. Однако в некоторых случаях врожденная иммунная система неспособна справиться с инфекцией, поэтому становится необходимой активация адаптивного иммунного ответа (Janeway, Medzhitov, 2002).
В системе врожденного иммунитета возможно два варианта иммунологического распознавания. Первый вариант – это распознавание «подозрительных» антигенных паттернов, то есть прямое распознавание чужого. В частности, поверхностные рецепторы фагоцитов и дендритных клеток осуществляют непосредственное распознавание молекулярного паттерна на поверхности бактериальной клетки. Второй вариант – это распознавание «отсутствия своего», то есть отсутствия какого-либо антигена, характерного для всех клеток организма-хозяина. В качестве таких молекул, прежде всего, выступают антигены главного комплекса гистосовместимости. Принцип распознавания «отсутствия своего» особенно важен для процессов активации NK-клеток и уничтожения ими собственных клеток организма, зараженных вирусами, и трансформированных клеток (будущих раковых). Элиминация таких клеток проходит именно по принципу распознавания «отсутствия своего», так как у клеток, зараженных вирусами, или трансформированных клеток, изменяется паттерн экспрессии генов главного комплекса гистосовместимости (Недоспасов, Купраш, 2020).
В случае «распознавания чужого» в системе врожденного иммунитета распознаются не конкретные антигены того или иного возбудителя, а чужеродные агенты в целом и ведущую роль в этих процессах играют рецепторы, специализированные на узнавании так называемых «образов» патогенности (Мартусевич, Иващенко, 2020).
Образы патогенности, или патогенассоциированные молекулярные паттерны (Pathogen-associated molecular patterns, PAMP) – это группы молекул, которые отсутствуют в организме человека (или животного), но типичны для патогенных организмов и, более того, непосредственно связаны с их патогенностью. Соответственно, PAMP представляют собой универсальные знаки опасности, сигналы о проникновении в организм не просто чужеродного, а биологически агрессивного агента

. Рецепторное распознавание PAMP является основой врожденного иммунитета, а рецепторы, распознающие PAMP, присутствуют у всех многоклеточных организмов, в том числе и у растений (Мартусевич, Иващенко, 2020).
Рецепторы, предназначенные для распознавания PAMP, образуют особую группу рецепторов – патоген-распознающие рецепторы (Pathogen-recognizing receptors, PRR). Эта группа рецепторов представлена как мембранными, так и внутриклеточными рецепторами, обладающими сродством к PAMP. Активация этих рецепторов приводит к усилению работы «генов воспаления», что, в конечном итоге, обусловливает последующее развитие воспалительного процесса и других реакций врожденного иммунитета Наибольшее количество и наиболее широкий спектр патоген-распознающих рецепторов экспрессируют миелоидные клетки врожденного иммунитета, то есть нейтрофилы и моноциты. Однако PRR-рецепторы характерны и для других клеток, в том числе лимфоидных (Takeuchi, Akira, 2010; Мартусевич, Иващенко, 2020). Основными функциями PRR является активация опсонизации, комплемента и каскадов коагуляции, фагоцитоза, провоспалительных сигнальных путей и апоптоза (Janeway, Medzhitov, 2002).
Бактериальные молекулы, которые входят в паттерн патогенности, локализованы на клеточных стенках бактерий и различаются у грамположительных и грамотрицательных бактерий (рис. 3). В клеточной стенке грамотрицательных бактерий содержится липополисахарид (LPS), грам-положительных бактерий – липотейхоевая кислота (ЛТХ), микобактерии содержат липоарабиноманнан. Именно эти молекулы липополисахаридов, в первую очередь, распознаются PRR-рецепторами (Недоспасов, Купраш, 2020). Помимо них PRR-рецепторы распознают липопротеины, гликолипиды, флагеллин и бактериальную ДНК, а также некоторые эндогенные молекулы (например, белки теплового шока, которые освобождаются при повреждении или некрозе клеток организма хозяина) (Ивашкин, 2008). Основные мишени для систем врожденного распознавания представлены в таблице 1.
Рис. 3. Схема организации клеточной стенки бактерий и распределения в ней основных молекул паттерна патогенности. LPS – липополисахарид, LAM - липоарабиноманнан (LAM) (Akira et al., 2006)
Второй тип системы распознавания в неспецифической иммунной системе представлен набором активируемых рецепторов на поверхности NK-клеток. Рецепторы данной группы распознают особые стресс-индуцируемые молекулы (MICA), концентрация которых возрастает в опухолевых клетках. Взаимодействие рецепторов естественных киллеров с указанными молекулами приводит к уничтожению опухолевых клеток в организме хозяина (Ивашкин, 2008).
Таблица 1
Основные мишени для врожденного иммунологического распознавания (по Черношей и др., 2010)
Мишень Краткая характеристика Основной распознающий рецептор
Липополисахариды (эндотоксины) Структурный компонент внешней мембраны грамотрицательных бактерий ЛПС-связывающий протеин (LBP)
Тейхоевые и липотейхоевые кислоты Содержатся в клетках большинства грамположительных бактерий Маннозосвязывающий протеин
Пептидогликаны
Содержатся в клеточной стенке бактерий, в особенно большом количестве – у грамположительных бактерий Пептидогликан-распознающий протеин
Манноза
Содержится в клетках бактерий и грибов Маннозосвязывающий протеин
Основные рецепторы врожденного иммунитета представлены рецепторами-«чистильщиками» (scavenger receptor, SR), лектиновыми рецепторами С-типа (СLR), трансмембранными серпентиновыми рецепторами (TM-7R) и Toll-подобными рецепторами (TLR)