Молекулярные механизмы иммуносупрессорных эффектов опиоидов

Иммуносупрессорное влияние препаратов опиоидного ряда подтверждается в результате исследований, проведенных на клеточном уровне.
Так, показано, что внутривенное введение морфина приводило к значительному снижению активности естественных киллеров (NK), которое регистрировалось уже через 3 часа после инъекции и сохранялось, по меньшей мере, в течение 24 часов после инъекции. Эти данные были подтверждены в экспериментах с использованием мышей и крыс. В настоящее время полагают, что супрессорный эффект морфина на активность NK не является прямым результатом стимуляции MOR, а опосредован дополнительными сигналами от нервной системы (Eisenstein, 2019).
Наряду с этим при исследовании in vitro влияния морфина (от 3 пг/мл до 32 мкг/мл) не было обнаружено снижения активности NK, при этом, напротив, имело место повышение активности цитотоксических Т-лимфоцитов человека (Fuggetta et al., 2005).
В экспериментальном исследовании показано влияние морфина на выработку гамма-интерферона (IFN) и фактора некроза опухоли (TNF) in vivo (Chen, Watson, 1991).
Опиаты, включая героин, могут напрямую воздействовать на клетки иммунной системы через опиоидные рецепторы, и приводить к снижению пролиферации Т-клеток in vitro и продукции ими цитокинов (McCarthy et al., 2001). Морфин также подавляет скорость реакции розеткообразования Т-клеток периферической крови, при этом данный эффект может быть заблокирован путем предварительной обработки налоксоном, антагонистом опиоидных рецепторов (Eisenstein, 2019).
Введение морфина приводило к атрофии клеток селезенки и тимуса, а также к индукции апоптоза в культуре моноцитов. В селезенке и тимусе мышей и обезьян, получавших ежедневные инъекции морфина в течение 2 лет, были обнаружены изменения соотношения CD4 и CD8 Т-клеток. В другом исследовании через 7 дней после имплантации мышам медленно растворяющихся гранул морфина было обнаружено снижение в селезенке и лимфатических узлах числа B-клеток, а также CD4 и CD8 T-клеток (Eisenstein, 2019).
В целом морфин подавляет количество основных классов лимфоцитов при введении in vivo или при добавлении к клеткам in vitro. В тоже время остается вопрос – являются ли эти эффекты in vivo результатом непосредственного действия морфина на клетки иммунной системы или же они опосредованы кортикостероидами (Eisenstein, 2019).
Опиаты, включая героин, могут также приводить к снижению активности фагоцитоза и хемотаксиса макрофагов (McCarthy et al., 2001). В частности, инъекционное введение морфия мышам в течение 3 дней резко снижало способность макрофагов ex vivo к уничтожению клеток Candida albicans

. Эти результаты были подтверждены и при использовании морфина в форме гранул для имплантации. Налтрексон блокировал морфин-индуцированное подавление эффективности фагоцитоза Candida albicans. Позднее было показано, что подобный эффект оказывают опиоидные соединения, селективные в отношении MOR, KOR и DOR, тогда как селективные антагонисты разных типов опиоидных рецепторов ингибируют этот эффект. Таким образом, опиоиды непосредственно воздействуют на клетки, способные к фагоцитозу, через опиоидные рецепторы на их поверхности, при этом данный эффект имеет дозозависимый характер по крайней мере для MOR и DOR. Имеются данные о том, что в нейтрофилах человека морфин блокировал выработку реактивного кислорода и промежуточных продуктов перекисного окисления, которые участвуют в реализации бактерицидной активности фагоцитов (Eisenstein, 2019). При этом изменение специфических мембранных компонентов мононуклеарных клеток периферической крови не сопровождается изменением их пролиферации и поверхностного иммунного фенотипа (Leoni, Losa, 1993).
По-видимому, вызванная морфином иммуносупрессия в значительной степени опосредована микроРНК. Исследования, проведенные на молекулярном уровне, доказывают, что морфин тормозит выработку ряда факторов транскрипции и индуцирует микроРНК, которые подавляют воспалительные реакции.
В основе усиливающего эффекта героина на процессы репликации ВИЧ находятся процессы ингибирования героином некоторых микроРНК (микроРНК-28, микроРНК-125b, микроРНК-150 и микроРНК-382), которые в норме ограничивают репликацию вирусных частиц. Снижение уровня ряда биологически значимых микроРНК (в частности, микроРНК-582-5p и микроРНК-590-5p) в крови лиц, постоянно употребляющих героин, было подтверждено и в клинических исследованиях.
микроРНК опосредуют и усиление апоптоза клеток иммунной системы под действием опиатов. В частности, в экспериментах на мышах было показано, что морфин снижает активность микроРНК-873 в клетках селезенки и в макрофагах брюшной полости мыши. При этом апоптоз данных клеток может быть подавлен использованием миметиков микроРНК-873 (Eisenstein, 2019).
Можно полагать, что морфин и другие препараты опиоидного ряда также подавляют экспрессию фактора NF-kB, что коррелирует с уменьшением продукции провоспалительных цитокинов. В экспериментальных исследованиях было показано, что перитонеальные макрофаги мыши, обработанные микромолярными дозами морфина, имели пониженные уровни NF-kB (Eisenstein, 2019).
Продемонстрировано, что опиаты способствуют заражению макрофагов одним из штаммов ВИЧ путем подавления продукции β-хемокинов и повышения уровня экспрессии рецептора CCR5 (Gui et al., 2002).
Воздействие препаратов опиоидного ряда может также осуществляться через систему циклического АМФ (цАМФ), который регулирует ряд клеточных процессов и модулирует процессы индуцированной клеточной гибели