Эффекты препаратов опиоидного ряда на иммунную систему и их возможная связь с некоторыми патологическими состояниями

К настоящему времени накоплен обширный массив об основных физиологических эффектах препаратов опиоидного ряда. Эти данные получены, в первую очередь, в результате исследования изменений, происходящих в организме аддиктов, употребляющих запрещенные психоактивные вещества, а также пациентов с хронической болью, получающих опиоидные соединения под медицинским контролем. В данной работе мы не будем останавливаться на хорошо изученных эффектах опиоидных препаратов, которые заключаются в нарушении дыхательной функции и моторики кишечника, уделив основное внимание менее систематизированным данным о влиянии этих препаратов на функции иммунной системы.
Общеустановленным фактом можно считать влияние опиоидных соединений на профиль иммуноглобулинов, секретируемых в организме. В частности, у наркозависимых лиц, употребляющих героин внутривенно, была выявлена поликлональная гипермакроглобулинемия (повышение уровня IgM) на фоне нормальных уровней IgA и IgG. Интересно, что в случае введения героина повышение уровня сывороточного IgM отмечается очень редко (Cushman, Grieco, 1973).
Значительное увеличение уровня сывороточного альфа-2-макроглобулина (a-2-M), являющегося основным фактором острой фазы воспаления, было обнаружено Адамом с соавторами (Adham et al., 1978) у наркозависимых, проходящих лечение метадоном в реабилитационном центре. Средний уровень а-2-М у них составил 341 ± 14 мг/дл по сравнению с 231 ± 8 мг/дл в контрольной группе (р 0,01). Авторы связывают повышение уровня а-2-М в сыворотке крови у наркозависимых с усилением синтеза макроглобулина лимфоидными тканями вследствие хронической антигенной стимуляции лимфоидной системы, которая характерна для наркотической зависимости (Adham et al., 1978).
Также имеются данные о том, что героин следует рассматривать как важную причину повышения уровня сывороточного IgY, особенно в сочетании с относительно нормальными уровнями IgG и IgA (Grieco, Chuang, 1973).
Имеются данные о значительном увеличении (в 2 раза) общего числа В-клеток у наркозависимых, использующих героин, по сравнению со здоровыми субъектами. Хотя общий уровень IgG в плазме был сходным в обеих группах, потребители наркотиков имели значительно более высокие уровни IgG3 и IgG4, что также указывает на хроническую активацию B-клеток (Piepenbrink et al., 2017).
Ряд клинических показателей у наркозависимых лиц – увеличение уровня плазменных метаболитов sCD40L, TNF-α, TGF-α, IL-8 и церамида – свидетельствовал о наличии системного воспаления. Необходимо отметить, что церамид, уровень которого повышается при внутривенном употреблении препаратов опиоидного ряда, может способствовать проникновению в клетки вирусных частиц и, соответственно, развитию вирусных инфекций (Piepenbrink et al., 2017).
Другие авторы также отмечают, что хроническое воздействие морфина в значительной степени ослабляет противовирусный иммунитет. В частности, добавление морфина к культуре моноцитов повышало скорость репликации в этих клетках вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)

. Сходные результаты были получены для героина и метадона. Кроме того, героин, добавленный в культуру макрофагов человека, подавляет выработку ими таких противовирусных молекул как IFN-a и IFN-b (Eisenstein, 2019).
Эксперименты на мышах показали, что морфин сенсибилизирует организм к инфицированию Acinetobacter baumannii, о чем свидетельствует повышенная смертность и более высокая концентрация бактерий в крови, легких, печени и селезенке мышей, получавших морфин по сравнению с животными, получавшими плацебо. Другими исследовательскими коллективами было показано, что морфин также резко сенсибилизировал мышей к заражению листериями и моноцитогенеями. При получении животными сублетальной дозы бактерий в контроле выживало 100% животных, тогда как в группе мышей, получавших морфин, смертность составляла 100%. Сходные результаты были получены в экспериментах с Toxoplasma gondii – в группе животных, получавших морфий, смертность составляла 86%, тогда как в контрольной группе погибших животных не было. Интересно, что если возбудитель вводился не менее чем за 9 дней до введения морфина, подобного увеличения смертности не регистрировалось (Eisenstein, 2019).
Таким образом, исследования лиц, употребляющих морфин и героин внутривенно в течение длительно времени, указывают на подавление у них функций иммунной системы: изменение профиля иммуноглобулинов, снижение противовирусного и противобактериального иммунитета. Очевидно, что подобные эффекты могут оказать крайне неблагоприятное воздействие на организм онкологических больных, ослабленных самим основным заболеванием и лечением. В то же время данные, полученные при исследовании «условно здоровых» аддиктов нельзя механически переносить на онкологических больных, поэтому данной проблеме был посвящен ряд клинических исследований, результаты которых суммированы в таблице 1.
Таблица 1
Эффекты опиоидов на функции иммунной системы у лиц, больных раком (по Boland et al., 2014)
Авторы, год Цель исследования Дизайн исследования Результат
Makimura et al., 2011 Анализ уровня цитокинов как возможного предиктора резистенстности к действию морфина 44 пациента получали морфин по стандартному протоколу в течение 8 суток. Не выявлено корреляции между введением морфина и функциями иммунной системы
Hashiguchi et al., 2005 Анализ возможного влияния морфина на функции иммунной системы 14 пациентов, объединенных в две группы. Группа 1 – пациенты ранее не получали морфин, конечная доза морфина 20-30 мг, введение оральное или внутривенное; группа 2 – пациенты получали ранее морфин в течение месяца, начальная доза морфина 40-120 мг, конечная доза морфина 20-240 мг, введение оральное, внутривенное, подкожное, ректальное В группе 1 отрицательная корреляция с уровнем иммуноглобулинов и пролиферацией лимфоцитов, индуцированной фитогемагглютинином, но не с активностью NK и отношением CD4/CD8 клеток.
В группе 2 корреляции не выявлены
Provinicali et al., 1991 Влияние морфина на активность NK и LAK клеток 20 пациентов с раком разного происхождения