Эффекты препаратов опиоидного ряда в случае гематоонкологических состояний

Возможность участия опиоидных рецепторов в регуляции процессов дифференцировки клеток крови была доказана уже в конце прошлого века (Golub et al., 1988). Наблюдаемое влияние опиоидов на гемопоэтические клетки костного мозга может объясняться двумя механизмами: косвенным действием через интерлейкины, секретируемые из стромальных клеток при стимуляции опиоидных рецепторов, или прямым воздействием на гематопоэтические предшественники (Janda et al., 2000).
Соответственно, можно полагать, что эндогенные и экзогенные опиоидные препараты могут оказывать воздействие и на функционирование патологически измененных гемопоэтических клеток. На это указывает и присутствие в клетках и интерстициальной жидкости биоптатов красного костного мозга, полученных из грудины, эндогенных опиоидных пептидов (бета-эндорфина и метионин-энкефалина), причем их уровни и соотношение в определенной степени зависит от характера и тяжести гематоонкологического состояния (Sardelli et al., 1986). Необходимо, однако, учитывать, что действие опиоидов на гемопоэтические клетки в здоровом организме и при гематоонкологическом состоянии может различаться. Так, введение морфина мышам, зараженным вирусом мышиного лейкоза LP-BM5 (MuLV) приводило к увеличению относительного содержания макрофагов, тогда как у неинфицированных мышей оказывало обратное действие (Watson et al., 1998). Таким образом, данные о физиологических эффектах опиоидных препаратов, полученные при исследовании здоровых животных или условно здоровых потребителей наркотиков не всегда можно аппроксимировать на пациентов с гематоонкологическими состояниями.
Одно из наиболее масштабных ретроспективных исследований влияния препаратов опиоидного ряда на состояние больных острой лимфобластной анемией было проведено в 2015 году в Онкологическом центре им. Д. Андерсона Техасского университета. Исследование охватывало всех пациентов, проходящим лечение по основному протоколу с 1 января 2006 г. по 31 января 2013 г. Построенная на основе полученных результатов многовариантная модель показала, что риск смерти не различался у пациентов, получавших и не получавших опиоиды. Авторы отмечают, что этот результат отличается от результатов аналогичных исследований, проведенных на выборках пациентов с раком простаты и раком молочной железы. В этих случаях прием опиоидов был связан с повышенным риском рецидива и снижением выживаемости (Owusu-Agyemang et al., 2015).
В противовес этим данным в литературе имеются сообщения о возможных противоопухолевых эффектах опиоидов в случае гематоонкологических заболеваниях. Недавно сообщалось, что носкапин, алкалоид бензилизохинолина, полученный из опия, подавляет развитие различных видов рака, в том числе лейкемии и миеломы. Механизм этого действия еще не выяснен окончательно, но можно полагать, что действие носкапина опосредовано через активацию фактора транскрипции NF-κB, который связан с регуляцией процессов воспаления, пролиферации, инвазии и ангиогенеза в опухолях. Было обнаружено, что носкапин усиливает апоптоз опухолевых клеток при действии цитокинов и химиотерапевтических агентов. Носкапин подавлял пролиферацию клеток лейкемии и миеломы человека, а также снижал в этих клетках экспрессию белков, повышающих процессы пролиферации, инвазии и ангиогенеза, причем экспрессия всех этих белков в норме находится под контролем NF-κB. Носкапин подавлял как индуцибельную, так и конститутивную активацию NF-κB в опухолевых клетках путем ингибирования киназы IκB (IKK). Носкапин также подавлял фосфорилирование белка р65, приводя к ингибированию репортерной активности NF-κB, индуцированной различными компонентами NF-κB активирующего пути. Активность NF-κB-содержащего промотора COX-2 также подавлялась носкапином. В целом, полученные к настоящему времени экспериментальные данные позволяют заключить, что носкапин ингибирует пролиферацию клеток лейкемии и повышает их чувствительность к ФНО и действию химиотерапевтических агентов (Sung et al., 2010).
Метионин-энкефалин подавляет метаболическую активность лейкемической клеточной линии (NALM-1) (Martin-Kleiner et al., 2003).
Также в литературе описана противоопухолевая активность такого опиоида как D L-метадон

. Показано, что данное опиоидное соединение вызывает гибель лейкозных клеток, а также сенсибилизирует их к воздействию доксорубицина. Повышение уровня цАМФ путем блокирования опиоидных рецепторов значительно снижает уровни D, L-метадон-индуцированного апоптоза, активации каспазы, а также чувствительность клеток к доксорубицину. Индукция гибели клеток в лейкозных клетках путем активации опиоидных рецепторов с использованием D, L-метадона зависит от уровня экспрессии опиоидных рецепторов на клеточной поверхности. При этом доксорубицин увеличивает экспрессию опиоидных рецепторов в лейкозных клетках. Таким образом, D, L-метадон и доксорубицин взаимно усиливают цитотоксичность. В связи с этим активация опиоидных рецепторов представляется перспективной стратегией повышения эффективности противоопухолевой терапии (Friesen et al., 2013).
Данные об антилейкозной активности метадона подтверждаются и другими авторами. В экспериментах in vivo показано, что метадон обладает повышенной цитотоксичностью в отношении клеточных линий лейкемии, полученных от пациентов детского возраста. При этом антилейкимическая активность метадона синергична с активностью ABT-737 – препарата-антагониста белка Bcl-2; метадон в совокупности с ABT-737 индуцировал отчетливые изменения в митохондриях опухолевых клеток (Singha et al., 2011). Имеются экспериментальные подтверждения усиления апоптоза в клетках эритроидной лейкемии человека K562 при действии мет-энкефалина (Mernenko et al., 1996).
Получены и другие данные о влиянии опиоидов на активность белков-регуляторов апоптоза в клетках лейкемии. Показано, что два недавно описанных агониста эндогенных MOR – эндоморфин 1 и эндоморфин 2 – снижают жизнеспособность культивируемых клеток HL-60 (клетки промиелоцитарной лейкемии) путем индукции апоптоза через активацию сигнальных путей Bcl-2—Bax и Fas—FasL (Lin et al., 2004).
Наряду с этим имеются данные и об альтернативных путях влияния препаратов опиоидного ряда. В частности, имеются данные о том, ято конечный продукт метаболизма морфина – морфинон – вызывает неапоптотическую гибель клеток в клетках HL-60 (Takeuchi et al., 2006). Перес-Альварес с соавторами (Perez-Alvarez et al., 2010) обнаружили, что гибель лейкемических клеток SH-SY5Y при действии метадона, по-видимому, связана с некротическими процессами, а не с типичным апоптозом, так как авторам не удалось выявить вовлечения в эти процессы таких типичных «белков апоптоза», как Bcl-X и p53. Кроме того метадон-индуцированная гибель клеток происходила независимо от каспаз. Авторы выдвигают гипотезу, что в основе цитотоксического действия метадона может находиться его способность вызывать резкое истощение запасов АТФ в клетке (Perez-Alvarez et al., 2010). В тоже время не удалось подтвердить влияние препаратов опиоидного ряда на образование активных форм кислорода в лейкемических клетках HL-60 (Seifert et al., 1989). В этом ряду данных необходимо упомянуть результаты, относительно недавно полученные Боссхартом (Bosshart, 2011), обнаружившему, что морфин в концентрациях 10(-8) М значительно снижает высвобождение H2O2 из клеток острой моноцитарной лейкемии THP-1. Этот эффект, в отличие от всех рассмотренных выше, может оказывать стимулирующее действие на развитие опухоли.
В то же время данные о супрессорном влиянии препаратов опиоидного ряда на иммунные механизмы в ряде случаев подтверждаются и в случае гематоонкологических заболеваний. Так, анализ уровня экспрессии мРНК MOR в лимфоцитах пациентов с раковыми заболеваниями, которые получали интратекально морфин или морфин в сочетании с бупивакаином, показал влияние указанных препаратов на экспрессию опиоидных рецепторов лимфоцитами