Полиморфизмы генов рецепторов врожденного иммунитета и чувствительность к бактериальным инфекциям
Зарегистрируйся в два клика и получи неограниченный доступ к материалам,а также
промокод
на новый заказ в Автор24. Это бесплатно.
Полиморфизм генов формируется в результате точечных замен отдельных нуклеотидов, в результате чего у носителей разных полиморфизмов один и тот же белок может иметь незначительные структурные различия. В случае, если эти структурные изменения локализуются в функционально значимых доменах белка, функциональная активность белковой молекулы может существенно изменяться. В случае рецепторов врожденного иммунитета полиморфизмы могут приводить к нарушению распознавания инфекционных агентов и дисбалансу функционирования системы врожденного иммунитета, что в конечном итоге будет проявляться как повышение чувствительности к инфекциям. В формировании чувствительного к инфекциям фенотипа могут участвовать как распространенные (частота более 3%), так и редкие (частота ниже 3%) аллельные варианты белков. При этом одновременное присутствие в генотипе нескольких полиморфизмов повышает чувствительность к бактериальным инфекциям по сравнению с эффектом каждого отдельного полиморфизма. (Иванов и др., 2009).
Одним из наиболее изученных в отношении полиморфизмов являются рецепторы TLR. Для их полиморфизмов обнаружена ассоциация с увеличением частоты целого ряда бактериальных инфекций (табл. 5).
Полиморфизм TLR-1 1805G/T, в результате которого в молекуле рецептора серин в положении 602 заменяется на изолейцин, является самым распространенным однонуклеотидным полиморфизмом (single-nucleotide polymorphism, SNP), влияющим на функции TLR. У представителей европеоидной расы он встречается с частотой 25%. Замена аминокислоты в этом случае происходит в цитоплазматическом TIR-домене рецептора TLR1, что, в конечном итоге, приводит к отсутствию воспалительного ответа на лиганды микобактерий и повышает вероятность заболевания лепрой, вызываемой Mycobacterium leprae (Иванов и др., 2009).
Таблица 5
Некоторые полиморфизмы в генах TLR2 и TLR4 и ассоциированные с ними бактериальные инфекции (Иванов и др., 2009; Толстопятова и др., 2009)
Рецепторы Полиморфизмы Заболевания
TLR1 1805G/T (Ile602Ser) Заболевания, вызываемые микобактериями, в частности, лепра, туберкулез
743A/T (Ser248Asp) Туберкулез
TLR2 2258G/A
Arg753Gln Рецидивирующие инфекции респираторного тракта, туберкулез, менингит, лепра, остеомиелит, стафилококковая инфекция, сепсис, вызванный грамположительными бактериями
2180C/T (Arg677Trр) Туберкулез, менингит, лепра
2021 С/A (Pro631His) Cистемная менингококкемия
TLR4 896A/G (Asp299Gly) 1196C/T (Thr399Ile) Инфекции, вызванные грамотрицательными бактериями
Asp299Gly Менингококковые инфекции
Полиморфизмы TLR1 743A/G (замена аспарагина в 248 положении на серин) и 1805G/T ассоциированы с предрасположенностью к туберкулезу. Замена аспарагина 248 на серин изменяет сайт гликозилирования в экстраклеточном LRR-домене рецептора, что, по-видимому, влияет на его третичную структуру и функции (Иванов и др., 2009)
Зарегистрируйся, чтобы продолжить изучение работы
. В случае SNP rs5743618 (1805 G/T) с повышенным риском туберкулеза связан аллель G, по крайней мере, у китайцев хань из Северного Китая (Singh et al., 2017).
Полиморфизм TLR-1 944 C/T (замена пролина 315 на лейцин, который характеризуется большей гидрофобностью) нарушает способность TLR1 образовывать димеры с TLR-2, что приводит к подавлению иммунного ответа и повышению чувствительности носителей полиморфизма к бактериальным инфекциям (Иванов и др., 2009).
Полиморфизм Arg32Gln в гене TLR-2 ассоциируется с рецидивирующими инфекциями респираторного тракта у детей, а Arg753Gln достоверно повышает частоту развития сепсиса, вызванного стафилококком (Толстопятова и др., 2009). Полиморфизм TLR2 2408G/A (замена аргинина-753 на глутамин), затрагивающий TIR-домен, встречается у представителей европеоидной расы с частотой 9-10% и ассоциирован с гипореактивностью на липопротеины грамположительных бактерий. У носителей данного полиморфизма повышена частота заболевания туберкулезом, а также частота развития стафилококкового септического шока. Заражение и течение лепры в значительной степени определяется полиморфизмом 2180C/T в TIR-домене TLR-2. Присутствие в генотипе Т-аллеля полностью нарушает процесс активации фактора NFκВ в ответ на инфицирование M. leprae и M. tuberculosis, соответственно, макрофаги, несущие этот полиморфизм, продуцируют очень низкий уровень TNFα. Полиморфизм TLR2 2021C/A (замена пролина в 631 положении на гистидин) повышает предрасположенность к системной менингококкемии, а полиморфизм TLR-2 597T/C ассоциирован с повышенным риском развития туберкулеза. Последняя корреляция особенно выражена для милиарного туберкулеза, который представляет самую тяжелую форму диссеминированного туберкулеза. Интересно отметить, что последний полиморфизм является синонимичным, то есть не приводит к замене аминокислоты в первичной последовательности молекулы белка, поэтому механизмы влияния этого полиморфизма на устойчивость к возбудителю туберкулеза пока остаются не расшифрованными (Иванов и др., 2009). Частота гомозиготного генотипа C/C при анализе полиморфиза rs3804100 (+1350 T/C) гена TLR2 была значительно выше у пациентов с туберкулезной инфекцией в латентном состоянии, тогда как генотип G/A SNP rs5743708 (2258 G/А) был ассоциирован с активными формами туберкулеза легких (Singh et al., 2017).
Для TLR4 первым был описан полиморфизм 896A/G (замена аспарагина в 299 положении на глицин). Частота этого полиморфизма в разных популяциях варьирует от 6 до 12%. Показана ассоциация этого полиморфизма с пониженной реактивностью организма на липополисахарид и повышенным риском развития септического шока у пациентов с грамнегативными инфекциями (Иванов и др., 2009)
50% курсовой работы недоступно для прочтения
Закажи написание курсовой работы по выбранной теме всего за пару кликов. Персональная работа в кратчайшее время!
