Побочные эффекты НПВП

Использование НПВП ассоциируется с широким спектром нежелательных реакций (НР), многие из которых представляют угрозу для здоровья и жизни пациентов. Проблема осложнений особенно важна с учетом того, что большинство «потребителей» НПВП – люди пожилого возраста, имеющие многочисленные коморбидные заболевания.
Ведущие российские гастроэнтерологи считают НПВП безусловной причиной развития пептических язв, то есть ограниченных повреждений слизистого слоя, которые проникают через мышечный слой и развиваются в участках мощного воздействия на них соляной кислоты и пепсина, поскольку у 20 из 100 больных с гастродуоденальными язвами отмечается связь с приемом НПВП. Считают, что отсутствие инфекции H. pylori (HP) в биоптате слизистой оболочки антрального отдела желудка является основанием для предположения медикаментозной язвы, обусловленной приемом НПВП.
Ульцерогенный эффект аспирина был впервые описан австралийскими учеными R.A. Douglas, E.D. Johnston в 1961 году. Позже такой же эффект был установлен и у многих других нестероидных и стероидных противовоспалительных препаратов. Доказано, что эти препараты вызывают острые эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки путем снижения гастроцитопротекции (уменьшение количества простагландинов в клетках слизистой оболочки, усиление обратной диффузии водородных ионов) и вызывают обострение уже существующей язвенной болезни. Наибольшей ульцерогенной активностью обладают аспирин, пироксикам и индометацин. Риск возникновения эрозивно-язвенных поражений при приеме НПВП значительно зависит от того, какой препарат данной группы используется для лечения. Метаанализ работ, посвященных изучению ульцерогенности различных НПВП, опубликованных в литературе, свидетельствует, что относительный риск развития эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки при приеме различных НПВП неодинаков.
Образование клинически выраженных гастроинтестинальных язв, проявляющихся болевым синдромом, кровотечением или перфорацией, составляет от 2 до 4% в год у больных, принимающих НПВП. Учитывая то, что НПВП принимают ежегодно миллионы людей, эти небольшие проценты превращаются в миллионы клинически манифестных язв, которые ежегодно выявляют, в том числе довольно часты случаи гастроинтестинальных кровотечений и перфораций.
Пероральный прием аспирина и других НПВП может приводить к эрозивным повреждениям слизистой оболочки желудка и субэпителиальным кровоизлияниям. Хотя эти поражения локализуются в любом отделе, чаще они наблюдаются в теле желудка. Сочетание множественных мелких эрозий с множественными подслизистыми кровоизлияниями в желудке очень характерно для больных, принимающих НПВП. Несмотря на выраженную эндоскопическую картину, эти повреждения, как правило, бессимптомные. Эрозивно-язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки (сопровождающиеся диспепсией или бессимптомные) находят при эндоскопическом исследовании практически у 40% больных, длительно принимающих НПВП.
При микроскопическом исследовании биоптатов желудка выявление воспалительной инфильтрации слизистой оболочки у лиц, употребляющих НПВП, не превышает таковую у лиц, не употребляющих эти препараты в соответствующих возрастных группах. Поэтому НПВП не рассматривают как причину гистологически выявляемого гастрита, и более уместным термином для этого состояния является «НПВП-гастропатия».
При эндоскопическом исследовании у больных, принимающих НПВП, частота первичного обнаружения желудочных язв составляет 10 - 20%, а дуоденальных - 4-10% в течение первых 3 мес. приема препарата. Указанная частота НПВП-индуцированной ульцерации, выявленной при эндоскопии, пожалуй, превышает реальный риск клинически значимого образования язв, что составляет около 1% в течение первых 3 мес

. применения НПВП. При приеме НПВП более 3 мес. определить реальный риск НПВП-индуцированного язвообразования трудно из-за большой частоты асимптомной ульцерации.
НПВП-индуцированная ульцерация может представлять особую проблему у больных с бессимптомным течением язвы, поскольку первым проявлением часто является кровотечение или перфорация. У больных с язвенным кровотечением, принимавших НПВП, бессимптомное течение язвы отмечалось более чем в 2 раза чаще, чем у тех, которые не принимали эти препараты [2].
Причины ассоциации НПВП с бессимптомным язвообразованием до конца не выяснены. Предполагается, что НПВП индуцируют анальгезию или, наоборот, что они обостряют течение «немой» язвы, являясь причиной ее перфорации или кровотечения.
НПВП снижают свертываемость крови за счет антитромбоцитарного действия и, следовательно, повышают вероятность язвенного кровотечения. Суть другой гипотезы заключается в том, что на начальном этапе терапии одни больные, которые не переносят НПВП из-за диспепсии, прекращают лечение. В то же время другие больные при отсутствии симптомов продолжают принимать препараты. Тем самым они подвергаются риску бессимптомного язвообразования, что может привести к осложнениям, включая кровотечение и перфорацию.
Особое значение приобретают незадокументированное применение и «безрецептурные» НПВП, поскольку точная оценка НПВП-ассоциированного риска еще более усложняется недокументированным применением препаратов, а общее применение НПВП недооценивается с доступностью в последние годы «безрецептурных» медикаментов.
Наиболее высокий риск развития НПВП-гастропатии присущ следующим категориям пациентов:
- больным старше 65 лет;
- больным с язвенной болезнью в анамнезе;
- больным с сопутствующими заболеваниями, особенно с заболеваниями сердечно-сосудистой системы.
Среди других факторов, которые повышают опасность развития осложнений НПВП-гастропатии, называют следующие:
- прием НПВП в высоких дозах;
- одновременный прием нескольких НПВП;
- одновременный прием НПВП и ГКС, аспирина и варфарина.
При приеме пациентами НПВП в дозах высших и низших среднетерапевтических частота развития эрозий и язв статистически не отличается, и наиболее интересно то, что одновременный прием НПВП и ГКС не только не повышает, а также снижает риск развития эрозивно-язвенных поражений. При изучении влияния продолжительности приема НПВП на частоту развития эрозивно-язвенных поражений желудка установлено, шо НПВП является фактором риска, однако этот риск является максимальным в течение первого месяца их приема.
Актуальной проблемой является изучение соотношений HP и НПВП в развитии гастродуоденальных повреждений.
Пока нет однозначного ответа на вопрос о возможной роли HP в развитии эрозивно-язвенных поражений желудка, связанных с приемом НПВП, так как большинство исследователей считают невозможным четко дифференцировать поражения, вызванные микроорганизмом и применением НПВП.
Считают, что язва, ассоциированная с HP, отличается от язвы, индуцированной НПВП по следующим признакам:
- наличию более выраженного воспалительного компонента;
- развитию сопутствующего гастрита;
- чаще локализуется в двенадцатиперстной кишке;
- диспепсический и болевой синдром более выражены.
Теоретически НПВП и HP должны обладать синергизмом по неблагоприятному воздействию на слизистую оболочку ЖКТ, однако этот факт некоторыми исследователями считается сомнительным. Более того, некоторые авторы считают, что хеликобактерная инфекция, индуцируя местное воспаление, способствует повышению продукции «цитопротективных» эндогенных простагландинов, что должно уменьшать неблагоприятное воздействие самих НПВП на слизистую оболочку гастродуоденальной зоны.
Особенностями Нр-негативных язв считают более тяжелое течение, длительное их заживление под влиянием антисекреторных противоязвенных средств.
Противники синергетического влияния НПВП и HP на слизистую оболочку гастродуоденальной зоны в качестве своих аргументов используют такие доводы:
- сроки заживления HP-положительных гастродуоденальных язв, обусловленных приемом НПВП, и частота рецидивов в течение следующего полугода одинаковы при условии проведения и без проведения эрадикационной терапии с использованием амоксициллина и омепразола;
- успешное проведение эрадикационной терапии не влияет на частоту рецидивирования при приеме НПВП у пациентов с язвенной болезнью в анамнезе.
Снижение процента НПВП-поражений слизистой оболочки гастродуоденальной зоны после проведенной эрадикации НР объясняют способностью препаратов висмута, которые используют для лечения, стимулировать синтез простагландинов в слизистой оболочке желудка.
Убедительно доказывается неблагоприятное влияние НР-инфекции на развитие НПВП-гастропатии