Гестационный сахарный диабет: современное состояние проблемы

Аннотация
В статье представлен обзор данных литературы за последние 10 лет по проблеме гестационного сахарного диабета (ГСД). Получены новые данные об этиологии, эпидемиологии, патогенезе, клинике и осложнениях этого типа диабета. В работе озвучены современные критерии диагностики и правила проведения основных тестов согласно рекомендациям Российского консенсуса по гестационному сахарному диабету. Глубоко изучены и основные методы лечения данной патологии – диетотеапия и инсулинотерапия.
Ключевые слова: ГСД, ПГТТ, гестационный сахарный диабет осложнения ГСД, диабетическая фетопатия, диетотерапия.
Gestational diabetes mellitus: current state of the problem.
Annotation
The article presents a review of literature data for the last 10 years on the problem of gestational diabetes mellitus (GDM). New data were obtained on the etiology, epidemiology, pathogenesis, clinic features and complications of this type of diabetes. The investigation sounded modern diagnostic criteria and rules for conducting basic tests according to the recommendations of the Russian consensus on gestational diabetes. The basic methods of treatment of this pathology - diet and insulin therapy - are also deeply studied.
Key words: GDM, OGTT, gestational diabetes mellitus, complications of GDM, diabetic fetopathy, diet therapy
Первые упоминания о сахарном диабете, начинающемся после наступления беременности и прекращающемся после родоразрешения, относятся к 1882 году [1]. Сам термин «гестационный диабет» был введен гораздо позднее, в 1961 году группой американских исследователей под руководством Э. Р. Кэррингтона [2].
В настоящее время под гестационным диабетом понимают нарушения толерантности к глюкозе различной степени, впервые выявленные во время беременности [4]. Нарушения обмена глюкозы у беременных встречаются, по данным европейских авторов, в 3 - 10 % наблюдений, причем на впервые выявленный во время беременности диабет приходится до 90% всех случаев, на II тип – около 8%, и оставшиеся 2-3 % составляют симптоматические и диабет I типа [3]. Ввиду того, что в различных странах принято несколько дифференцированных протоколов тестов и интерпретации их результатов, становится практически невозможным сравнение частоты возникновения, выявляемости, прогноза и результатов лечения гестационного диабета между ними [5]. К тому же, распространенность гестационного диабета широко варьирует между различными популяциями. Так, например, среди женщин белой расы она составляет около 3%, тогда как среди монголоидной расы может достигать 10%. Российские данные являются противоречивыми ввиду того, что стандартизация критериев диагностики не достигнута в полной мере, несмотря на большой прорыв в этой области за последние несколько лет. Согласно немногочисленным исследованиям, среди российских женщин, гестационный диабет развивается, в среднем, у 7 % беременных женщин (от 1 до 14% в зависимости от диагностических методов) [6].
Несмотря на спорные моменты относительно распространенности гестационного сахарного диабета (здесь и далее ГСД) и дифференцированный подход к критериям диагноза, эта патология является одной из наиболее часто встречающейся среди обменных нарушений у беременных женщин.
Нормально протекающая беременность является сама по себе стрессовым фактором для эндокринной системы поджелудочной железы ввиду увеличения нагрузки на нее. С одной стороны, плод постоянно нуждается в энергетической поддержке в виде глюкозы, процесс подведения ее к плаценте приводит к повышенной нагрузке на материнские β-клетки островков Лангерганса, так как уровень глюкозы в организме матери снижается быстрее, чем в обычном состоянии, при параллельной стимуляции липолиза и, как следствие, образования кетоновых тел [7]. С другой стороны, c увеличением срока беременности возрастает порог чувствительности тканей материнского организма к инсулину как результат преобладания гормональных изменений контринсулярной направленности (прогестерона, кортизола, пролактина), примерно со второй половины беременности и до родов. Это вызывает относительную инсулинорезистентность в тканях организма беременной женщины и заставляет β-клетки островков Лангерганса компенсировать ее для поддержания уровня глюкозы в организме, вырабатывая повышенное количество инсулина, чем вызывают относительную гиперинсулинемию [8]. Помимо гормонального дисбаланса в организме беременной, физиологическую инсулинорезистентность можно объяснить и другими способствующими факторами, а именно: перераспределением объема циркулирующей крови и снижением периферического кровообращения, изменениями в проницаемости сосудов для инсулина и его метаболизма в целом, снижением количества рецепторов на клетках-мишенях и внутриклеточного эффекта инсулина.
На этом фоне любые дефекты синтеза, транспорта и взаимодействия инсулина с клетками смещают установившееся в системе мать-плацента-плод хрупкое равновесие в углеводном обмене в сторону повышения концентрации глюкозы, кетоновых тел и других продуктов активированного липолиза в плазме. Эти продукты, в свою очередь, имеют прямое отношение к развитию и степени диабетической фетопатии и других последствий диабета для матери и плода, которые будут рассмотрены ниже [8].
В рекомендациях ВОЗ [4], а также Российских рекомендациях от 2012 года, высокий риск развития ГСД следует предполагать при наличии у беременной женщины следующих отягощающих факторов:
возрастная категория старше 30 лет;
ожирение любой степени до беременности (ИМТ больше 24 кг/м2, масса тела больше 90 кг, больше 120% от идеальной массы тела);
этническая принадлежность к группе с высокой заболеваемостью сахарным диабетом (в основном, монголоидная раса, метисы, латино- и афроамериканцы);
отягощенный семейный анамнез по диабету;
предшествующая беременность, отягощенная ГСД;
отягощенный акушерский анамнез (макросомия плода, крупный плод, мертворождение, врожденные пороки развития);
гипергликемия без привязки ко времени суток или натощак во время данной беременности
глюкозурия натощак более 1 раза в настоящее время [4]
Женщины с высоким риском по развитию ГСД в обязательном порядке должны проходить глюкозо-толерантный тест в сроке с 24 до 28 неделю беременности, если ГСД не выявлен ранее. Существует группа низкого риска, которую можно исключить из проведения этого теста, но она очень мала. К ней относятся женщины европеоидной расы, в возрасте до 25 лет с нормальным весом до беременности, с неотягощенным личным и семейным анамнезом по толерантности к глюкозе и нормально протекающими предыдущими и настоящей беременностями [10]
С развитием молекулярной генетики все возрастает доказательная база существования генетических детерминант, отвечающих за развитие инсулинорезистентности в тканях. В настоящее время выделены следующие группы: гены секреции; гены, контролирующие синтез инсулина, гены белков-передатчиков сигнала от рецептора в клетку; гены регуляторов обменных процессов и другие. Это направление генетического картирования с целью выявления беременных с высоким риском развития ГСД, начиная с первого триместра, а в идеале на этапе планирования, только изучается, но, учитывая последствия данной патологии для плода, сравнимые с синдромом Дауна, имеет хорошие перспективы для дальнейшего развития [9]

. При нормальном количестве активных продуцирующих β-клеток в поджелудочной железе материнского организма, они могут компенсировать возникающую устойчивость к инсулину, увеличивая его продукцию в 3-4 раза в III триместре беременности в норме, и до 5-6 раз при наличии отягощающих факторов.
С другой стороны, у некоторой части беременных к возникновению повышенного уровня глюкозы могут быть причастны антитела, вырабатывающиеся к клеткам островков Лангерганса, к антигенам лейкоцитов. Наличие таких антител чаще всего сопряжено с разрушением и уменьшением числа островковых клеток и истинным дефицитом инсулина, также как при сахарном диабете I типа, и характеризуется более тяжелым течением с высокой концентрацией глюкозы плазмы крови, тенденцией к кетозу и ацидозу и, соответственно, большей вероятностью неблагоприятного исхода беременности, как для матери, так и для плода [15, 17].
Нередки в последнее время и ятрогенные причины ГСД, чаще всего возникающего на фоне приема кортикостероидов ввиду наличия ревматических заболеваний, бронхиальной астмы и другой патологии, требующей массивной стероидной терапии. Редко, но также встречается и ГСД на фоне приема токолитиков, что современные исследователи объясняют их активирующим влиянием на печеночный гликогенолиз.
Также существует ряд исследований, в том числе российских, по такому фактору, как беременность, наступившая в результате протокола экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) [11]. Показатели распространенности ГСД в этой группе значительно выше, чем средние в общей популяции беременных и составляют по разным данным до 12,6%. Авторы этих исследований отдают себе отчет в том, что популяция забеременевших на фоне ЭКО женщин имеет преимущественное отягощение практически по всем факторам риска, как минимум, отягощенный акушерский анамнез. Несмотря на это, выделяется отдельный диабетогенный фактор при проведении программы ЭКО – гиперэстрогения, как индуцированная эндогенная, так и ятрогенная из-за применения больших доз эстрогенов и агониста гонадотропного релизинг-гормона [11].
Итак, вне зависимости от причины, в результате несоответствия потребности тканей в инсулине и его панкреатической секреции возникают эпизоды гипергликемии, как правило, постпрандиальные. На фоне повышенного уровня глюкозы в плазме крови материнского организма, избыток глюкозы попадает в кровоток плода и вызывает гипергликемию плода. После 9-12 недели гестации плод начинает вырабатывать собственный инсулин, и в ответ на постпрандиальную гипергликемию возникает периодическая гиперинсулинемия плода. В свою очередь, избыток инсулина в крови развивающегося организма приводит к повышенному откладыванию питательных веществ, ускорению роста и макросомии. На перевод избыточного поступления углеводов в жировые запасы требуют потребления определённого количества энергии, что приводит к снижению уровня кислорода в тканях плода. В ответ на гипоксию происходит активация надпочечников плода с выбросом катехоламинов, что имеет свои неблагоприятные эффекты – артериальную гипертензию, гипертрофию миокарда по гипертоническому типу, выделение эритропоэтина с повышением гематокрита и увеличением среднего объема эритроцитов у плода [12].
Полицитемия выявляется у 5-10% новорожденных от матерей, страдающих диабетом. Высокие значения гематокрита у новорожденных приводят к разрушению интимы сосудов, ухудшению кровообращения и гипербилирубинемии, причем тяжесть этих осложнений коррелирует с гликемическим профилем во время беременности [12]. Так, многоцентровое исследование HAPO не рассматривало взаимосвязь значений уровня глюкозы венозной плазмы натощак выше 5,83 ммоль/л или 2-часовых значений после 75 г глюкозы выше 11,1 ммоль/л с ожирением у плода, множество других исследований, взявших за основу другие предельные показатели, доказали, что любой уровень глюкозы натощак или после еды связан, в той или иной степени, с массо-ростовыми показателями ребенка при рождении [13]. Так, например, было доказано, что тщательный контроль гликемии и поддержание уровня глюкозы менее 6,6 ммоль/л после приема пищи приводит к макросомии у плода в 20% случаев. Если же постпрандиальный уровень глюкозы достигает 8,8 ммоль/л, то частота выявления данной фетопатии увеличивается до 35% [12].
Клинически ГСД может протекать бессимптомно либо со слабовыраженными симптомами. Поэтому ранее, до введения почти тотального скрининга беременных на толерантность к глюкозе, был диагностирован в большинстве случаев ретроспективно - после рождения ребенка с диабетической фетопатией, либо такой диагноз не фигурировал в анамнезе женщины совсем. Симптомы, характерные для ГСД, фактически не отличаются от таковых для других видов сахарного диабета – сухость слизистых, жажда, учащенное мочеиспускание, полидипсия, слабость, зуд, но проявляются они очень слабо, чаще после приема пищи, богатой легкоусвояемыми углеводами. С увеличением срока беременности выраженность симптомов обычно нарастает, в связи с физиологическими процессами, рассмотренными выше. В случае с наличием антител к островковым клеткам гипергликемия может достигать более высоких цифр и, соответственно, симптомы могут быть более выраженными.
Большинство исследователей приходят к выводу о том, что гестационный сахарный диабет ухудшает прогнозы течения и исхода беременности для матери и плода. Так, гиперинсулинемия плода, формирующаяся в ответ на гипергликемические эпизоды, вызывает, в первую очередь, избыточный непропорциональный рост. Это приводит к формированию диабетической фетопатии с патогномоничными признаками: крупный плод с лунообразным лицом, выраженным и отечным подкожно-жировым слоем, широкими плечами. Последнее предрасполагает таких детей к дистоции плечиков в родах (до 6,3%), переломам ключицы (19%), гипоксическое поражение головного мозга различной степени – практически у пятой части младенцев. Когда предварительная оценка веса плода приближается к 4500 г, ACOG рекомендует рассмотреть превентивное кесарево сечение до начала родовой деятельности, чтобы избежать этого тяжелого осложнения, часто приводящее к постнатальным неврологическим нарушениям. При преждевременных родах дети от матерей с ГСД больше подвержены развитию респираторного дистресс-синдрома, желтухи новорожденных, гипокальциемии и полицитемии. Такие новорожденные чаще требуют респираторной поддержки и наблюдения в условиях отделения интенсивной терапии [5]. Самыми тяжелыми последствиями ГСД для плода являются антенатальная гибель и ранняя неонатальная смертность.
Со стороны женщины ГСД также осложняет течение беременности несколько меньше, чем предшествующий сахарный диабет I типа, но чаще, чем сахарный диабет II типа. К таким осложнениям относится многоводие, как следствие полиурии плода, и, по разным данным, встречается примерно в 22% беременностей с ГСД. Другим осложнением являются преэклампсия и эклампсия, спровоцированные выбросом плодом катехоламинов в ответ на гипоксию и гипергликемию. С другой стороны, нельзя однозначно сказать, что именно ГСД является триггерным фактором из-за наличия других факторов риска гипертензивных расстройств среди беременных с ГСД. Исход, осложненный преэклампсией и эклампсией, выявляется примерно от 25 до 50% случаев всех беременностей с ГСД [6, 14, 15].
Также к осложнениям недиагностированного и неконтролируемого ГСД можно отнести тот факт, что роды у женщин, страдающих ГСД, чаще являются преждевременными и с более высокой частотой происходят путем кесарева сечения (до 18 %) [5, 15]