Роль Лп (а) в развитии острого коронарного синдрома

Введение

В нашей стране летальность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), по данным за 2015 год, стоит на первом месте. Почти 50% всех смертей приходится на долю ССЗ. Из всех нозологий, входящих в понятие ССЗ, в последние годы особо выделяют острый коронарный синдром (ОКС). Ежегодно в РФ развивается более 500 тыс. случаев ОКС.
Острый коронарный синдром (ОКС) - одна из форм ИБС, значительно увеличивающий риск развития неблагоприятных исходов. Большая частота развития жизнеугрожающих осложнений ассоциируется именно с острыми формами ИБС, нежели хроническими. До 70% всех острых форм ИБС приходится на ОКС без подъема сегмента ST (ОКСбпST) на электрокардиограмме (ЭКГ), а именно: на инфаркт миокарда (ИМ) без подъема сегмента ST и нестабильную стенокардию (НС). Несмотря на то, что госпитальная летальность у пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST в полтора раза выше, чем у больных ОКСбпST, долгосрочный прогноз у последних значимо хуже – через четыре года смертность у них в два раза выше, чем у пациентов с ОКС с подъемом сегмента ST.
Наряду с учетом традиционных факторов риска (ФР) острых коронарных событий и связанных с ними осложнений, в последние годы проводится активный поиск дополнительных ФР, в частности, все больше внимания уделяется роли модифицированных форм липопротеинов (ЛП) и структурно-функциональному полиморфизму их генов-кандидатов


1. Роль липопротеина (а) в развитии ОКС
В течение многих лет изучается роль липопротеина (а) – Лп (а) – как фактора риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). В литературе представлены данные, отражающие роль повышенного уровня Лп (а) в преждевременном развитии ССЗ. Результаты первых проспективных исследований показали противоречивую связь между высоким уровнем Лп (а) и риском ССЗ. S. Erqou и соавт. представили данные 36 проспективных исследований, посвященных изучению роли Лп (а) у 126 634 пациентов: выявлена слабая положительная связь уровня Лп (а) с концентрацией общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП), аполипопротеина В100 (Апо В100) и негативная – с уровнем триглицеридов (ТГ). Уровень Лп (а) в крови у женщин на 12% превышал таковой у мужчин (95% ДИ 8–16%); у больных сахарным диабетом (СД) он был на 11% ниже, чем у лиц без СД. Связь Лп (а) с ишемической болезнью сердца (ИБС) носила непрерывный характер без четкого порогового уровня. Относительный риск ИБС при увеличении концентрации Лп (а) на одно стандартное отклонение (с учетом возраста и пола) повышался в 1,16 раза, при последующей поправке на такие параметры, как систолическое артериальное давление, курение, СД, гиперхолестеринемия (ГХС), – в 1,13 раза (95% ДИ 1,09–1,18), что позволило сделать вывод о минимальном влиянии традиционных факторов риска на установленную связь между ССЗ и уровнем Лп (а). При оценке связи повышенного уровня Лп (а) с риском развития ишемического инсульта (ИИ) оказалось, что с учетом возраста и пола эта связь была менее выражена по сравнению с ИБС.
Лп (а) является липопротеином низкой плотности (ЛПНП), синтезируется в печени и состоит из Апо B100, ковалентно связанного с очень большим гликопротеином, известным как аполипопротеин (а) – Апо (а). Физиологические и сосудистые эффекты Лп (а) остаются неясными, но, как было показано, он может проникать в интиму артериальной стенки. На моделях животных и in vitro было установлено, что Лп (а) может способствовать тромбозу, воспалению и формированию пенистых клеток.
Повышенный уровень Лп (а) потенциально может увеличивать риск ССЗ за счет как протромботических/антифибринолитических эффектов, связанных со строением молекулы Апо (а), структурно гомологичной плазминогену и плазмину, но при этом не обладающей фибринолитической активностью, так и потенцирования атерогенеза в результате накопления Лп (а) в интиме или за счет обоих этих механизмов

. Основные патофизиологические механизмы влияния повышенного уровня Лп (а) на развитие атеросклероза включают накопление в субинтимальном пространстве артериальной стенки ХС, входящего в состав Лп (а), и активацию воспалительного каскада с вовлечением в него различных провоспалительных факторов, в том числе окисленных фосфолипидов. Наряду с этим повышение уровня Лп (а) способствует тромбогенному потенциалу и антифибринолитической активности, связанным, с одной стороны, с торможением фибринолиза вследствие стабилизации тромботического сгустка, а с другой – вследствие усиления коагулогических свойств крови в результате подавления белком Апо (а) ингибитора пути тканевого фактора. Так, по данным недавнего метаанализа, риск развития ИБС и ИИ был в 2 раза выше у лиц с низкомолекулярной формой Апо (а), которая обладает повышенным потенциалом в торможении фибринолиза, способствуя тромбообразованию. Результаты проспективного исследования Bruneck study продемонстрировали достоверную связь между низкомолекулярной формой Апо (а) и тяжелым атеросклерозом, включая тромбоз атеросклеротической бляшки.
Нормальным считается уровень Лп (а) ратную связь с концентрацией Лп (а) в плазме. Так, чем меньше повторов в гене, кодирующем Апо (а), тем выше уровень Лп (а) в плазме. В небольших исследованиях случай-контроль (n30 мг/дл независимо от других факторов риска предсказывает наличие симптоматических и подтвержденных ангиографией ССЗ, особенно у пациентов с повышенным уровнем ХС ЛПНП. Затем в проспективном исследовании, в котором наблюдали 1486 молодых мужчин (18 лет), было показано, что у обследованных, родители которых имели ССЗ, уровень Апо (а) значительно повышен. У мужчин, родители которых не страдали ССЗ, такой корреляции не обнаружено. Сделан вывод, что родители мальчиков, у которых плазменный уровень Лп (а) был >25 мг/дл, имели инфаркт миокарда (ИМ) в 2,5 раза чаще, чем родители мальчиков с нормальным уровнем Лп (а). Пожалуй, это было первым убедительным доказательством того, что повышенный уровень Лп (а) обусловлен преимущественно генетическими факторами. В другом проспективном исследовании установлено, что и у мужчин среднего возраста (40–50 лет) повышенный уровень Лп (а) – предиктор острого ИМ и смертности, независимый от других факторов риска. В последующем было показано, что у лиц с ранним развитием ССЗ повышенный уровень Лп (а) связан с предельно высоким коронарным риском только при повышенном уровне ОХС или повышенном соотношении ОХС/ХС ЛПВП. Такой совместный эффект повышенных уровней Лп (а) и ХС увеличивал коронарный риск на порядок по сравнению с риском, вызванным только повышением уровня ОХС. В проспективном исследовании, в котором 788 мужчин 35–65 лет наблюдали в течение 10 лет, обнаружено, что коронарный риск при уровне Лп (a) ≥20 мг/дл был в 2,7 раза выше, чем при низкой концентрации Лп (a). Степень повышения «глобального» сердечно-сосудистого риска, вызванная высокой концентрацией Лп (а), была особенно выражена у лиц с уровнем ХС ЛПНП ≥4,1 ммоль/л и ХС ЛПВП ≤0,9 ммоль/л. Сделан вывод, что повышенный уровень Лп (а) увеличивает коронарный риск, особенно у мужчин с высоким уровнем ХС ЛПНП и низким уровнем ХС ЛПВП. Показано, что высокий уровень Лп (а) и низкий уровень Апо (а)-I – независимый фактор риска ИИ. Уровень Лп (а) и его изоформ определяли у 163 пациентов старше 70 лет, впервые перенесших некардиоэмболический ИИ (контрольная группа, n=166). Как оказалось, у больных после ИИ уровень Лп (а) составлял 12,2 мг/дл, в контроле – 6,4 мг/дл. Более того, у больных, перенесших ИИ, превалировали (44,2%) малоразмерные фрагменты Апо (а) по сравнению с контролем (29,5%), а уровень Лп (а) был обратно пропорционален концентрации ХС ЛПВП. Авторы полагают, что определение уровня и размера частиц Лп (a) позволяет оценить риск ИИ независимо от других факторов риска