Получение воды очищенной в фарм производстве

Введение

Актуальность темы.
Актуальность работы заключается в том, что в вода, прошедшая водоподготовку (очищенная, дистиллированная, деминерализованная и т. д.), используемая на фармацевтическом производстве – это обязательный и незаменимый элемент любого технологического процесса на производстве. Вода является самым широко используемым в фармации растворителем при производстве лекарственных форм. Подготовленная вода выступает как вспомогательный материал в производстве многих лекарств, она необходима для обеспечения санитарного режима на производстве. Но на фармацевтических предприятиях даже так называемая «техническая» вода для санитарной обработки помещений, оборудования, вспомогательных материалов и тароукупорочных средств может существенно повлиять на качество готового продукта при нарушении правил её получения, транспортировки по водоводной системе, а также при хранении. GMP выдвигает очень строгие требования к воздухоподготовке и водоподготовке как к основополагающим принципам фармацевтического производства. Правила GMP, утверждённые ВОЗ выдвигают жёсткие требования к производству воды для фармацевтического производства, помещениям, в которых осуществляется водоподготовка и производство воды, её хранению и ставит качество воды как основополагающее условие, обеспечивающее надлежащее качество производимой продукции в соответствии с требованиями национальной фармакопеи. Таким образом, принцип и правила получения воды для производственных нужд, требования к её хранению и транспортировке, контроль её качества являются очень важным актуальным моментом в фармацевтическом производстве.


Цели и задачи.
Целью работы является рассмотреть теоретические аспекты по производству воды на фармацевтическом производстве. В соответствие с поставленной целью можно выделить следующие задачи исследования:
Исследовать, какие способы получения воды для производственных нужд используются в фармации. В чём их отличия, достоинства и недостатки.
Изучить нормативные документы, отражающие процесс производства и контроля качества воды в фармацевтической отрасли.
Ознакомиться с аппаратурой и оборудованием для получения воды на производстве.
Усвоить методы контроля качества воды для фармацевтического производства.
Разработать технологическую схему производства и транспортировки воды на точки потребления в фармацевтическом производстве с описанием принципиальной работы установки Шарья для получения воды для инъекций. Составить протокол анализа воды.
Объектом работы является вода для фармацевтического производства нужд.
Предметом работы является организация процесса получения воды для нужд фармацевтического производства.
Методы исследования. При изучении процесса получения воды для производственных нужд используются следующие методы: анализ учебной и научной литературы по представленной теме, систематизация изученного материала и эксперимент.
Структура работы. Данная курсовая работа состоит из введения, двух глав, выводов, заключения и списка использованной литературы.
Список литературы включает в себя 16 основных источников по данной теме исследования.
Глава I. Характеристика процесса получения воды на
производственных предприятиях

Процесс получения воды на фармацевтическом производстве рассматривается при разработке проектных документов производства фармацевтической продукции. Вода для производственных нужд изготавливается на основе водопроводной питьевой или технической воды.
При составлении проекта валидационных документов оформляются способы получения и методы анализа всех составляющих процесса получения воды, а именно:
- требования к питающей воде, т.е. к сырью производства воды для фармацевтического производства,
- технологическая схема производства воды,
- требования к производственным помещениям для осуществления процесса производства воды и способу её подачи на рабочие места,
- требования к технологическому оборудованию,
- требования к сбору и хранению производимой воды,
- методы контроля качества по нормативным показателям получаемой воды,
- разработку стандартных операционных процедур по эксплуатации и техническому обслуживанию оборудования для производства воды и системы водоснабжения, в т. ч. и во время остановки оборудования на плановый профилактической ремонт или при экстренной ситуации.
Национальный стандарт РФ ГОСТ Р 52249-2009 «GMP. Правила производства и контроля качества ЛС» прописывает требования к указанию информации о системах подготовки воды, о методах её содержания [2].
Соответствие воды требованиям регламентирующих документов является важным элементом производства фармацевтической продукции, так как оно обеспечивает безопасность и качество производимых лекарственных средств.
В национальных и международных Фармакопеях вода для фармацевтических нужд классифицируется на следующие виды: вода очищенная, Вода для инъекций, Вода высокоочищенная, Вода, очищенная в упаковке, Стерильная вода для инъекций (по Европейской Фармакопее; Вода для фармацевтических целей, Вода для гемодиализа, Чистый пар (по Фармакопее США (USP).
В Государственной Фармакопее РФ XIII издания включены две статьи на Воду очищенную (ФС.2.2.0020.15) и Воду для инъекций (ФС.2.2.0019.15) [1].
В Казахстане, участнике Таможенного Союза, для которых обязательны Правила надлежащей аптечной практики таможенного союза (Good Pharmacy Practice) в классификационном ряду воды для фармацевтического производства существует классификация воды высокоочищенной. Учёные Казахстана Е. А. Кусниева и Азембаев А. А. констатируют факт того что «Вода для инъекций» отличается от «Высокоочищенной воды» лишь методом получения, а по качественным характеристикам они идентичны [14].

Требования к производственным помещениям для получения воды для фармацевтических нужд

Здания и помещения фармацевтического производства должны быть расположены, спроектированы, построены и должны содержаться таким образом, чтобы они были пригодны для проведения соответствующих производственных операций, а также позволяли исключить возможность возникновения производственных ошибок. Подготовка помещений к работе и содержание их должны позволять устранять отрицательные воздействия на качество готового продукта: перекрестную контаминацию, скопление пыли и других загрязнений.
Национальный стандарт РФ ГОСТ Р 52249-2009 «GMP. Правила производства и контроля качества ЛС» содержит требования, предъявляемые к производству воды и контролю её качества.
К помещениям, в которых готовят воду, предъявляют особые требования по чистоте. Они отражены в Национальном стандарте 52249-2009, а именно, - по чистоте воздуха эти помещения относятся к 4 классу и проектируются в соответствии с требованиями СНиП 2.09.04-87 «Административные и бытовые здания». Вода очищенная получается при помощи промышленного оборудования в специальных помещениях, в которых запрещено проводить какие-либо другие работы, и подаётся на рабочие места по полимерному или стеклянному водопроводу. Обычно производство воды осуществляется в одной комнате со шлюзом.
Помещения для производства воды, как и все производственные помещения в фармацевтическом производстве должны иметь гладкую поверхность, по возможности без ниш и выступающих частей, должны быть устойчивы к обработке дезинфицирующими средствами. Стыки и швы в местах соединения должны быть герметизированы. Материалы, используемые для отделки производственных помещений на фармацевтическом производстве, должны иметь гигиенические сертификаты. Нельзя использовать пылящие, влаговпитывающие материалы, гипсокартон.
Трубопроводы, светильники, отверстия вентиляционной системы и т.д. должны быть спроектированы и расположены таким образом, чтобы их можно было легко мыть и обрабатывать дезинфицирующими средствами.
Производственные помещения должны содержаться в удовлетворяющем требования нормативных документов (Федеральный Закон от 30.03.99 г. № 52-ФЗ «Об эпидемиологическом благополучии населения», приказ МЗ РФ от 21.11.97 г. № 309, Приказ МЗ РФ от 31 августа 2016 г. № 647н «Об утверждении Правил надлежащей аптечной практики лекарственных препаратов для медицинского применения»). Уборка помещений для получения воды проводится в соответствии с разработанными на предприятиях письменными инструкциями по утверждённым графикам. Помещения для получения воды должны подвергаться регулярному микробиологическому контролю в соответствии с утверждённой Программой производственного контроля. Проведение технического обслуживания должно осуществляться, по возможности, вне производственных помещений.
В помещениях для получения воды запрещается хранить неиспользуемое оборудование.
Воздух в помещениях производства воды подвергают УФ-облучению для обеззараживания воздуха с помощью стационарных или переносных облучателей. Бактерицидные лампы предназначены для обеззараживания воздуха производственных помещений, для обеззараживания поверхностей в помещении получения воды. Установленная мощность не должна превышать 1 Вт потребляемой из сети мощности на 1 помещения при использовании неэкранированных ламп. Через каждые 2-3 часа работы лампы следует выключать на 1,5-2 часа для уменьшения концентрации озона. Озон является веществом остронаправленного действия, поэтому необходимо производить постоянный контроль за состоянием воздушной среды на содержание озона.
При использовании облучателя ОБПс-450.УХЛ 4.2 бактерицидными лампы следует заменять через 5000 часов горения. Контроль облученности – один раз в 6-12 месяцев (в зависимости от интенсивности использования) дозиметром ДАУ-81 ТУ 46-13-1443-83 или полосным спектрорадиометром СПР-86.

Способы получения воды на производственных предприятиях
Разработано и используется большое количество способов получения воды для фармацевтического производства

.
Вода очищенная получается из водопроводной воды питьевой следующими методами: дистилляцией; ионообменом; обратным осмосом; глубокой фильтрацией.
Современный метод двухступенчатого обратного осмоса представляет собой комбинацию обратного осмоса с модулем электродеионизации. Авторы статьи «Факторы, влияющие на производственные процессы производства лекарственных средств» Кусниева Е. А. и Азембаев А. А. дают комментарии, что сочетание этих методов энергетически выгодно и эффективно [14]. Принцип действия этого метода: создаётся избыточное давление выше осмотического и высокоминерализованная вода диффундирует через поры полунепроницаемой мембраны в отсек с чистой водой, объём которой при этом увеличивается. Эта мембрана не пропускает никакие частицы с молекулярной массой более 100, т. е. она непроницаема даже для некоторых микроорганизмов.
Но суть в том, что для инъекций по европейской Фармакопее используется метод бидистилляции. Это дорогой, но официальный метод.
Автор статьи «Вода для фармацевтических целей и качество производимых лекарственных средств» Марина Титова отмечает: «Но поскольку на сегодняшний день нет достаточного количества аргументов в пользу применения обратного осмоса для производства воды для инъекций, а также исходя из требований к безопасности, вода для инъекций может производиться только методом дистилляции, как это предусмотрено в Европейской Фармакопее. Однако это достаточно дорогой метод, который требует высоких капитальных и эксплуатационных затрат, поэтому необходимо тщательно проводить предварительную подготовку подаваемой воды. Следует отметить, что по требованиям USP и Государственной Фармакопеи РФ допускается использование обратного осмоса для получения воды для инъекций» [15].
Об ограничении методов получения воды для фармацевтического производства указывает так же инженер фармацевтической отрасли Пётр Шотурма в Журнале «Фармацевтическая отрасль». В своей работе он пишет, что Европейская Фармакопея официально запрещает все способы производства воды кроме дистилляции, хотя, как отечественная Фармакопея, так и Фармакопея США (USP) «содержат допуск использования обратного осмоса, но Европейская Фармакопея запрещает такой способ» [10].
По методу двухступенчатого обратного осмоса водопроводная вода сначала подвергается обратному осмосу с целью водоподготовки, а затем повторно подаётся на прохождение обратного осмоса. Таким образом получают воду без солей. Этот метод использует дорогую технику, но при этом получается вода очень высокой очистки. Метод энергоэкономный и мобильный.
На предприятиях фирм "Крист А. Г." и "Хофман Ла-Рош" (Швейцария) была разработана и внедрена в производство технологическая схема получения особо чистой воды для фармацевтической промышленности (Reider В.Р., Bruch М.). В качестве исходного использовали городскую водопроводную воду без предварительной очистки. После деионизации вода подается на установку обратного осмоса с использованием фильтрующих элементов из пористых волокон или спиральных элементов. Полученный концентрат с 90% устранением растворенных веществ подвергается УФ-облучению, микробном обеззараживанию в ионообменнике смешанного типа до получения воды, соответствующей стандарту. Далее вода фильтруется через стерилизующие фильтры с диаметром пор 0,22 мкм. Достижения оптимальных условий функционирования отдельных компонентов установки и повышения продолжительности срока службы стерилизующих фильтров позволило снизить стоимость полученной воды на 20%.
Ganzi G. C., Parise P. L. предложили комбинированную установку, имеет модуль обратного осмоса и установку непрерывной деионизации воды. Как показали результаты исследований, при такой комбинации получают особо чистую воду без применения химической регенерации и ионообменной обработки. Существующая комплексная система позволяет получать воду с низким содержанием микроорганизмов и пирогенов. Хаяси Акио (Япония) показал возможность получения особо чистой воды, соответствующей требованиям Британской фармакопеи. Обрабатываемая вода (объем 35 л) после прохождения через деионизатор поступала в кварцевый облучатель и обрабатывалась УФ-светом с одновременным пропусканием потока озона в течение 20 минут. Испытания показали соответствие воды существующим нормам, возможность выводить из нее при применении этого метода микроорганизмы, пирогены и химические примеси.


Аппаратура и оборудование для производства воды
На западе только XXI фармакопея США позволяет получать воду для инъекций с использованием обратного осмоса с применением специального оборудования. В качестве такого в настоящее время используются: трехстадийная установка «Osmocarb» (Англия) с автоматической регулировкой работы, проводит тонкую очистку методом обратного осмоса, деминерализатора «ELGAMAT DUO ИИарисИ8» (Англия), что обессоливает воду методом ионного обмена, и др. Ультрафиолетовые модули выпускают зарубежные фирмы, такие как «Asahi Chemical» (Япония), «Hoffmann La-Roche» (Швейцария), «Еlа» (Великобритания) и др.
Установки для производства воды представляют собой единый комплекс аппаратов, в котором на начальной стадии проводится первичная водоподготовка (фильтрация, умягчение, обезжелезивание, дехлорирование), обессоливание и стерилизация (обратным осмосом, электродеионизацией, ультрафиолетовым облучением, ионным обменом).
Для водоподготовки используют: подогрев и термостатирование, грубую фильтрацию, умягчение, фильтрацию через угольный фильтр, обратный осмос, электродеионизацию, дистилляцию.
На стадиях хранения воды очищенной и воды высокоочищенной также используются УФ-лампы, стерильные фильтра (для очищенной) и генератор озона (если требуется).
1. Подогрев и термостатирование. Поддержание температуры воды в заданных пределах особенно важно при наличии в схеме стадии обратного осмоса. При низких температурах пропускная способность мембраны существенно снижается. Вода высокой температуры может растворять смолы умягчителей.
Оборудованием этой стадии могут быть теплообменники с применением одного из видов энергоносителей (пар, газ, электричество, вода). Автоматическая схема должна обеспечивать поддержание температуры в заданных пределах. Поверхность, соприкасающаяся с водой не должна ухудшать ее качество. Температура воды измеряется температурными датчиками.
2. Грубая фильтрация. Грубая фильтрация позволяет удалять из воды частицы размером более SO-100 мкм.
В качестве оборудования для грубой фильтрации используются фильтры с песчаной набивкой. Выбор сорта песка зависит от результатов анализа воды с учетом сезонных изменений. Фильтр периодически промывается. Исправность фильтра контролируется разностью давления воды до и после фильтра.
3. Умягчение. Умягчение позволяет понизить жесткость воды за счет удаления ионов кальция и магния. Умягчение позволяет значительно снизить содержание ионов перед подачей воды для очистки на ионообменники и мембраны обратного осмоса.
В качестве оборудования на этой стадии могут служить автоматические умягчители, работающие на принципе замены ионов кальция и магния ионами натрия. Умягчители периодически регенерируются раствором хлорида натрия. Исправность работы умягчителя можно контролировать периодическим измерением жесткости воды на входе и на выходе.
4. Фильтрация через угольный фильтр. Фильтрация через угольный фильтр позволяет снизить концентрацию органических веществ и хлора.
Используются стандартные патронные фильтры с активированным углем. Исправность фильтра контролируется разностью давления воды до и после фильтра.
5. Обратный осмос. На стадии обратного осмоса вода очищается от органических соединений и солей. Удаление примесей происходит за счет пропускания воды через полупроницаемую мембрану при давлении, превышающем осмотическое. Для увеличения эффективности процесса используется тангенциальная подача воды к поверхности мембраны при рециркуляции. Оборудование представляет собой системы мембран (рис.1). Мембраны имеют размеры пор 0,0005 — 0,001 мкм.
Контроль систем обратного осмоса осуществляется измерением удельной электрической проводимости воды на выходе из системы.


Рис.1. Установка УВИ-0,15 для получения воды очищенной и воды для инъекций

6. Ультрафильтрация. Ультрафильтрация предназначена для удаления из воды пирогенов и других растворенных органических веществ, молекулярная масса которых превышает 10 000.
Оборудование представляет собой системы мембран. Ультрафильтрационные мембраны имеют диаметр пор 0,001 — 0,05 мкм. Вещества, задерживаемые ультрафильтрационной мембраной, располагаются в области молекулярных масс от 10 000 до 1 000 000. Вода проникает через мембрану, в то время как загрязнения задерживаются.
Правильность работы системы контролируется по разности давления воды до и после мембран.
7. Деионизация. Деионизация позволяет очистить воду от ионов — заряженных частиц. Оборудование для деионизации представляет собой колонки с ионообменной смолой. Различаются деионизаторы раздельного действия (катионо – анионообменники) и смешанного действия.
Контроль правильности работы деионизаторов осуществляется измерением удельной электрической проводимости воды на выходе из системы.
8. Дистилляция. В процессе дистилляции вода переводится в пар и обратно в жидкую фазу, при этом происходит отделение примесей. Дистилляция является наиболее эффективным методом очистки воды для разных целей. В качестве оборудования на этой стадии используются одно- или многокорпусные дистилляторы.

Рис. 2. Аквадистиллятор электрический.

По способу подогрева дистилляторы бывают электрические (АЭ, ДЭ), газовые (АГ, ДГ), огневые (ДТ, АТ).
По конструктивным особенностям аквадистилляторы бывают: периодического или непрерывного действия (циркуляционные); с одно- или двухступенчатым испарителем; с водоподготовителем (ДЭВ, АЭВ); со сборником (АЭВС, ДЭВС); с сепаратором (брызгоулавливателем (АЭВС)
Наиболее эффективны многокорпусные установки (рис 3)