Ингибиторы моноаминоксидазы: классификация препаратов

Введение
Современное лечение депрессии состоит из трех фаз: начальной купирующей, стабилизирующей и поддерживающей. Цель начальной фазы — устранение симптомов болезни и достижение ремиссии. Стабилизирующая фаза направлена на предотвращение возникновения ранних рецидивов. Цель поддерживающего лечения — предотвратить развитие нового эпизода депрессивного расстройства.
Существует множество медикаментозных и немедикаментозных методов лечения депрессии. Медикаментозные методы (фармакотерапия): прежде всего антидепрессанты, кроме того, в комплексной терапии используются препараты лития, анксиолитики, седативно-гипногенные, противосудорожные и антипсихотические средства. Немедикаментозные методы: психотерапия, электросудорожная терапия, стимуляция вагусных нервов, транскраниальная магнитная стимуляция, светолечение, глубокая стимуляция мозга. Один из приоритетных методов — это фармакотерапия антидепрессантами.
Ингибиторы моноаминоксидазы были впервые применены в 1950-х годах. Они представляют собой отдельный класс от других антидепрессантов, которые лечат различные формы депрессии, а также другие расстройства нервной системы, такие как паническое расстройство, социальная фобия и депрессия с атипичными признаками. Несмотря на то, что ИМАО были первыми введенными антидепрессантами, они не являются препаратами первой линии при лечении нарушений психического здоровья из-за ряда диетических ограничений, побочных эффектов и проблем безопасности. ИМАО являются только вариантом лечения, когда все другие лекарства не имеют успеха.
Кроме того, примерами неврологических расстройств, которые могут быть полезны при ИМАО, являются пациенты с болезнью Паркинсона, а также те, у кого диагностирована множественная системная атрофия. Множественная системная атрофия является нейродегенеративным заболеванием, которое включает симптомы, влияющие на движение, а также на артериальное давление [8].
1 Ингибиторы моноаминоксидазы: классификация препаратов
Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО, MAOI) — биологически активные вещества, способные ингибировать фермент моноаминоксидазу, содержащийся в нервных окончаниях, препятствуя разрушению этим ферментом различных моноаминов (серотонина, норадреналина, дофамина, фенилэтиламина, триптаминов, октопамина) и тем самым способствуя повышению их концентрации в синаптической щели. Они наиболее известны как мощные антидепрессанты, а также эффективные терапевтические средства от панического расстройства и социальной фобии. Они особенно эффективны при резистентной к лечению депрессии и атипичной депрессии. Они также используются для лечения болезни Паркинсона и ряда других заболеваний [2].
По своим фармакологическим свойствам ингибиторы моноаминоксидазы делятся на обратимые и необратимые, селективные и неселективные.
Селективные ИМАО ингибируют главным образом какой-либо один из типов МАО, неселективные — оба типа (МАО-А и МАО-Б).
Необратимые ИМАО взаимодействуют с моноаминоксидазой, образуя с ней химические связи. Фермент после этого оказывается неспособным выполнять свои функции и метаболизируется, а вместо него организмом синтезируется новый, на что обычно уходит около двух недель.
Обратимые ИМАО, связываясь с активным центром фермента, образуют с ним относительно стабильный комплекс. Этот комплекс постепенно диссоциирует, высвобождая ИМАО, который далее поступает в кровь и выводится из организма, оставляя фермент неповреждённым [2].
Ингибиторы МАО-А преимущественно дезаминируют серотонин и норадреналин, тогда как ингибиторы МАО-В преимущественно расщепляют дофамин. В настоящее время применяются преимущественно селективные обратимые ингибиторы МАО-А. Ингибиторы МАО обладают и активизирующим эффектом. В отличие от других групп антидепрессантов, ингибиторы МАО в короткое время снимают идеаторную и моторную заторможенность, но при этом могут усиливать инсомнию и «внутреннее напряжение». Ингибиторы МАО-А являются препаратами выбора для терапии атипичных депрессивных расстройств. Неселективные необратимые ингибиторы МАО-В иногда применяются для лечения депрессий у пациентов с устойчивой резистентностью к другим антидепрессантам.
К группе неселективных необратимых ИМАО относятся:
Ипрониазид
Ниаламид
Изокарбоксазид
Фенелзин
Транилципромин.
Но относить транилципромин к этой группе не совсем корректно, так как он является обратимым ингибитором, однако на диссоциацию его комплекса с ферментом и полное его выведение из организма может понадобиться до 30 дней. Кроме того, он проявляет некоторую селективность по отношению к МАО-А [2].
В настоящее время неселективные ингибиторы МАО используются редко. Это связано с их высокой токсичностью. В отличие от большинства других неселективных ИМАО, совсем не используется ипрониазид, снятый с производства из-за высокой гепатотоксичности.
Клинически значимой активностью обладает также изониазид — противотуберкулёзный препарат, исторически первый ИМАО: именно эйфоризирующий эффект изониазида, наблюдавшийся у туберкулёзных больных, привёл к открытию ингибиторов моноаминоксидазы. По причине своей значительной гепатотоксичности и способности вызывать пиридоксиндефицитные полинейропатии изониазид перестал применяться в качестве ИМАО, за исключением его применения по показаниям, не упомянутым в инструкции по применению, в высоких дозах в комбинации с высокими дозами витамина В6 в странах, где недоступны другие гидразиновые ИМАО
К группе обратимых селективных ингибиторов МАО-А относятся:
Моклобемид
Пиразидол
Бефол
Инказан
Производные бета-карболинов
К группе необратимых селективных МАО-В относят:
Селегилин
Разагилин
Паргилин
Деление на ИМАО-А и ИМАО-Б отчасти условно, поскольку в высоких дозах ИМАО-Б утрачивают селективность и начинают блокировать также МАО-А, а ИМАО-А в высоких дозах (превышающих максимальные рекомендованные в инструкции дозы) значимо блокируют также МАО-Б. Деление на необратимые и обратимые МАО тоже в какой-то мере условно: полностью необратимыми ИМАО являются лишь гидразиновые производные — ниаламид, фенелзин, изокарбоксазид, ипрониазид. Транилципромин и селегилин являются отчасти обратимыми: после прекращения их приёма моноаминоксидаза восстанавливается не через 2 недели, как после прекращения приёма гидразиновых ИМАО, а спустя 5—7 суток.
Селегилин и разагилин официально зарегистрированы в России лишь для лечения болезни Паркинсона. Антидепрессивный эффект селегилина при монотерапии наблюдается только в высоких дозах, когда он утрачивает селективное действие. Однако в качестве потенцирующих средств селегилин и разагилин могут применяться в селективных МАО-Б дозировках, в которых они действуют как дофаминергические средства.
Транилципромин и селегилин в организме в незначительной мере метаболизируются в амфетамин, с чем отчасти связана их сильная стимулирующая активность [2].
2 Механизм действия
МАО — внутри- и внеклеточный фермент, превращающий биогенные моноамины в неактивные метаболиты (рис. 1а). Выделяют две изоформы фермента: МАО-А (головной мозг, кишечник, плацента, печень) и МАО-В (головной мозг, тромбоциты, печень)

. МАО-А присутствует преимущественно в норадренергических и дофаминергических нейронах и разрушает норадреналин и серотонин, МАО-В — в серотонинергических нейронах, разрушает дофамин [1].
659765117475а
00а
3047365117475б
00б
а — моноаминоксидаза разрушает биогенные моноамины (серотонин, норадреналин, дофамин; б — ингибирование моноаминоксидазы приводит к повышению внутри- и внесинаптических уровней биогенных моноаминов; — биогенный моноамин; — постсинаптический рецептор; — переносчик биогенного амина; — ингибитор моноаминоксидазы
Рисунок 1. Механизм действия ингибитора моноаминоксидазы
ИМАО связываются с ферментом МАО-А и/или МАО-В и нарушают его функции, что влечет за собой повышение внутри- и внесинаптических уровней серотонина, норадреналина и дофамина в ЦНС и усиление моноаминергической нейротрансмиссии (рис. 2б). При необратимом связывании ферментативная активность восстанавливается только при синтезе новых молекул МАО [1].
3 Фармакодинамика и фармакокинетика ингибиторов МАО
ИМАО облегчают депрессию, воздействуя на химические мессенджеры (нейротрансмиттеры), используемые для связи между клетками мозга.
Как и большинство антидепрессантов, ИМАО работают, в конечном счете, влияя на изменения в химическом составе мозга, которые действуют при депрессии.
Фермент под названием моноаминоксидаза участвует в удалении нейромедиаторов норадреналина, серотонина и дофамина из мозга. ИМАО предотвращают это, что делает доступными большее количество этих химических веществ для мозга, чтобы повлиять на изменения как в клетках, так и в цепях, на которые повлияла депрессия [4,6].
ИМАО также влияют на другие нейротрансмиттеры в мозге и пищеварительной системе, вызывая побочные эффекты. ИМАО иногда используются для лечения состояний, отличных от депрессии, таких как болезнь Паркинсона.
Угнетение МАО под влиянием ее ингибиторов происходит не только в ЦНС, но и в периферических тканях. Кроме того, эти препараты подавляют активность не только МАО, но и ряда других ферментных систем. Так, вследствие угнетения микросомальных ферментов печени ингибиторы МАО пролонгируют действие средств для неингаляционного наркоза, опиоидных анальгетиков, противоэпилептических и ряда других средств [4,6].
Антидепрессанты быстро всасываются в ЖКТ, максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2–4 ч после приема. Для них характерна высокая степень связывания с белками плазмы крови — 80–95 %. Период полувыведения (Т1/2) составляет 10–24 ч, объем распределения (Vd) — 5–20 л/кг, элиминация осуществляется путем метаболической биотрансформации в печени при участии различных изоформ ферментов системы цитохрома P450. Метаболиты выводятся преимущественно почками [1].
4 Характеристика препаратов, входящих в группу ингибиторов МАО
4.1 Ингибиторы МАО обратимого действия
К ингибиторам МАО обратимого действия относят препараты, избирательно ингибирующие МАО-А. К данной группе относят моклобемид, пиразидол, бефол и производные -карболинов.
Краткая характеристика представителей селективных ингибиторов МАО (МАО-А) представлена в таблице 1.
Таблица 1 - Селективные ИМАО (МАО-А) обратимого действия [5].
№ Действующее вещество Краткое описание
1. Моклобемид
Является моноциклическим бензамидом. Селективный обратимый блокатор МАО, не имеет холинолитических, гипотензивных и кардиотоксических свойств.
Показан при лечении депрессии различной этиологии: при маниакально-депрессивном психозе, различных формах шизофрении, хроническом алкоголизме, сенильные и инволюционные, реактивные и невротические, социофобия. Противопоказан людям с индивидуальной гиперчувствительностью, острым нарушением сознанием, детям, а также одновременный прием селегилина.
Принимается внутрь, выпускается в форме таблеток.
2. Пиразидол
Блокирует обратный захват норадреналина и серотонина и обратимо блокирует МАО типа А. Не имеет холинолитического действия, но усиливает эффекты симпатомиметических аминов.
Обладает тимоаналептическим действием (слабее мелипрамина и амитриптилина), но является антидепрессантом сбалансированного действия, то есть при заторможенных депрессиях оказывает стимулирующий эффект, а при тревожных — седативный.
Хорошо сочетается с нейролептиками в лечении апатоабулического синдрома, комбинируется с транквилизаторами.
К показаниям препарат относятся депрессии, в т.ч. сенильная, инволюционная, протекающие преимущественно с психомоторной заторможенностью и астеническими расстройствами, тревожно-депрессивными или тревожно-бредовыми компонентами, алкогольный абстинентный синдром, болезнь Альцгеймера (в составе комплексной терапии).
Противопоказаниями являются острый гепатит, гиперчувствительность, заболевания крови, сочетание с другими ингибиторами МАО. Принимается внутрь, выпускается в форме таблеток.
Оригинальный отечественный препарат. Производное бензамида.
Обратимый блокатор МАО типа А с избирательным действием на дезаминирование серотонина, то есть серотонинергический антидепрессант.
Не обладает холинолитическими, антигистаминными свойствами.
Продолжение таблицы 1
3. Бефол
К показаниям относят депрессивный синдром (различной этиологии; при наличии в структуре депрессии тревожных, бредовых и галлюцинаторных расстройств сочетают с антипсихотическими ЛС). Алкоголизм: астеносубдепрессивный синдром; адинамическая депрессия (снижение настроения, подавленность, апатия, повышенная утомляемость) при отсутствии в структуре депрессии тревоги, дисфорических нарушений и бессонницы.
Противопоказаниями являются гиперчувствительность, острые воспалительные заболевания почек и печени, отравления наркотическими анальгетиками и снотворными ЛС, абстинентный алкогольный синдром. Может применяться внутрь, внутривенно, или внутримышечно. Выпускается в виде таблеток или раствора в ампулах.
4. Инказан
Фармакологические свойства сходны с пиразидолом. Активизирует норадреналин и серотонин в центральной нервной системе. Широко используется при психических расстройствах: шизофрении, маниакально-депрессивном психозе, резкой перемене настроения, а также для улучшения циркуляции крови в головном мозге. При лечении алкоголизма препарат рекомендуется принимать в периоде ремиссии.
В связи со стимулирующим действием метралиндол противопоказан при ажитированных депрессиях и других состояниях, сопровождающихся возбуждением. Не следует назначать препарат при острых заболеваниях печени и почек, в период острой алкогольной абстиненции.
Может применяться внутрь, внутривенно, или внутримышечно. Выпускается в виде таблеток или раствора в ампулах.
5. Производные бета-карболинов
β-Карболиновая основа является главной структурой для многих алкалоидов, которые выделяются из растительных компонентов. Медикаменты, в состав которых входит это вещество, могут применяться в борьбе с алкоголизмом и депрессией. Производные также используются в противовирусной, противобактериальной и противоопухолевой терапии