Болезнь Дауна

Введение
Синдром Дауна является наиболее часто встречающейся хромосомной аномалией у людей и затрагивает от 1 до 400-1500 детей, рожденных в разных популяциях, в зависимости от возраста матери и графиков пренатального скрининга. Синдром Дауна является распространенной генетической причиной интеллектуальной инвалидности во всем мире и большого число пациентов во всем мире сталкивается с различными дополнительными вопросами здоровья, включая пороки сердца, кроветворные заболевания и раннее начало болезни Альцгеймера.
Синдром был описан тысячи лет назад, он был назван в честь Джона Лэнгдона Дауна, который описал его клиническое описание в 1866 году. Ученые определили гены-кандидаты, которые участвуют в формировании специфических особенностей синдрома Дауна. Скрининг на синдром Дауна является важной частью рутинной дородовой помощи. Более поздний прогресс скрининга привел к разработке неинвазивного пренатального скрининга с использованием бесклеточных последовательностей эмбриональной ДНК, выделенных из образца материнской крови.
Синдром обусловлен трисомией всей или части хромосомы 21 во всех или некоторых клетках организма и последующим увеличением экспрессии вследствие дозировки генов трисомных генов. Это связано с умственной отсталостью, врожденными пороками сердца, желудочно-кишечными аномалиями, слабым нервно-мышечным тонусом, дисморфическими особенностями головы, шеи и дыхательных путей, аудиовестибулярными и зрительными нарушениями, характерными лицевыми и физическими особенностями, гемопоэтическими расстройствами и более высокой частотой других медицинских расстройств. Частота рождения детей с синдромом Дауна увеличивается с возрастом матери. Однако из-за более высоких показателей фертильности у более молодых женщин вероятность рождения ребенка с синдромом Дауна увеличивается с возрастом матери, и более 80% детей с синдромом Дауна рождаются у женщин в возрасте до 35 лет.
1 История изучения синдрома Дауна
Примерно 2500 лет назад Бернал и Бричено считали, что некоторые скульптуры представляют людей с трисомией 21, что делает эти гончарные изделия первым эмпирическим признаком существования болезни.
Мартинес-Фриас идентифицировал синдром у 500 пациентов с болезнью Альцгеймера, у которых четко выражены черты лица трисомии 21. Различные ученые описали наглядную иллюстрацию синдрома в картинах 15 - ого и 16 - ого века [6,11,13].
Эсколол написал фенотипическое описание трисомии 21 в 1838 году.
Английский врач Джон Лэнгдон Даун объяснил фенотип детей с общими чертами, характерными для других детей с умственной отсталостью. Он назвал их «монголоидами», потому что эти дети выглядели как люди из Монголии.
Это заболевание было названо «Синдромом Дауна» в честь Джона Лэнгдона Дауна, доктора, который впервые распознал синдром в 1866 году, но до середины 20-го века причина возникновения синдрома Дауна оставалась неизвестной.
Вероятность того, что трисомия 21 может быть результатом хромосомной аномалии, была предположена в 1932 году Ваарденбургом и Давенпортом.
Наконец, революция произошла в 1956 году, когда Джо Хин Тио и Альберт Леван описали ряд экспериментальных ситуаций, которые позволили им точно охарактеризовать число человеческих хромосом как 46. В течение трех лет публикации этой революционной работы Джером Лежун в Франции и Патриция Джейкобс в Соединенных Штатах смогли идентифицировать дополнительную копию хромосомы 21 в кариотипах, полученных от пациентов с синдромом Дауна [6,11,13].
Затем, в 1959 году, исследователи окончательно определили, что наличие дополнительной копии хромосомы 21 (относится к трисомии 21) является причиной возникновения синдрома [6,11,13].
2 Клинические проявления синдрома Дауна
Различные клинические состояния связаны с синдромом Дауна, поскольку он влияет на различные системы. Эти пациенты имеют широкий спектр признаков и симптомов, таких как нарушения умственного развития и развития или неврологические особенности, врожденные пороки сердца, желудочно-кишечные аномалии, характерные черты лица и аномалии [2].
2.1 Врожденные пороки сердца
Врожденные пороки сердца являются наиболее распространенной и ведущей причиной, связанной с заболеваемостью и смертностью у пациентов с синдромом Дауна, особенно в первые 2 года жизни. Хотя были сделаны различные предположения о географических, а также сезонных колебаниях встречаемости различных типов врожденных пороков сердца при трисомии 21, до сих пор ни один из результатов не был убедительным. [2,3].
Частота ИБС у детей, рожденных с синдромом Дауна, составляет до 50%. Наиболее распространенным пороком сердца, связанным с синдромом Дауна, является дефект атриовентрикулярной перегородки, и этот дефект составляет до 40% врожденных пороков сердца при синдроме Дауна. Говорят, что он связан с мутацией не-Hsa21 CRELD1 гена. Вторым наиболее распространенным пороком сердца при синдроме Дауна является дефект межжелудочковой перегородки, который наблюдается примерно у 32%. пациентов с синдромом Дауна. Вместе с дефектом атриовентрикулярной перегородки они составляют более 50% врожденных пороков сердца у пациентов с синдромом Дауна.
Другими сердечными дефектами, связанными с трисомией 21, являются дефект предсердия (10%), тетралогия Фалло (6%) и изолированный открытый артериальный проток (4%), в то время как около 30% пациентов имеют более одного сердечного дефекта. Существуют географические различия в распространенности сердечного дефекта при синдроме Дауна, при этом дефект межжелудочковой перегородки является наиболее распространенным в Азии, а фибрилляция предсердий - в Латинской Америке. Причина этого различия в распространенности различных типов ИБС в разных регионах до сих пор неясна, и было обнаружено, что многие факторы, такие как региональная близость, способствуют этому.
Из-за такой высокой распространенности ИБС у пациентов с синдромом Дауна было рекомендовано, чтобы всем пациентам проводили эхокардиограмму в течение первых нескольких недель жизни [2,3].
2.2 Аномалии желудочно-кишечного тракта
Пациенты с трисомией 21 имеют много структурных и функциональных расстройств, связанных с желудочно-кишечным трактом. Структурные дефекты могут возникать в любом месте от рта до заднего прохода, и было обнаружено, что определенные дефекты, такие как атрезия двенадцатиперстной кишки и тонкой кишки или стеноз, кольцевая поджелудочная железа, неперфорированный задний проход и болезнь Гиршпрунга, встречаются чаще у этих пациентов по сравнению с общей популяцией [2,5,14].
Около 2% пациентов с синдромом Дауна имеют болезнь Гиршпрунга, в то время как 12% пациентов с болезнью Гиршпрунга имеют синдром Дауна. Болезнь Гиршпрунга — это форма функциональной обструкции нижнего отдела кишечника, при которой нервные клетки не могут мигрировать в дистальный сегмент прямой кишки, что приводит к аганглионарному сегменту, который не имеет нормальной перистальтики, что приводит к нарушению нормального рефлекса дефекации, вызывающего функциональная обструкция

. Младенец обычно имеет признаки и симптомы, связанные с кишечной непроходимостью. Атрезия двенадцатиперстной кишки и неперфорированный анус обычно присутствуют в неонатальном периоде.
Помимо структурных дефектов у пациентов с синдромом Дауна, пациенты также склонны ко многим другим расстройствам ЖКТ, таким как гастроэзофагеальный рефлюкс (ГЭРБ), хронический запор, периодическая диарея и целиакия. Поскольку у 5% этих пациентов существует тесная связь целиакии с синдромом Дауна, рекомендуется проводить ежегодный скрининг целиакии. После постановки диагноза эти пациенты должны оставаться на безглютеновой диете до конца жизни [2,5,14].
2.3 Гематологические нарушения
Есть несколько гематологических нарушений, связанных с синдромом Дауна. Гематологические нарушения у новорожденного с синдромом Дауна (HANDS) включают нейтрофилию, тромбоцитопению и полицитемию, которые наблюдаются у 80%, 66% и 34% детей с синдромом Дауна соответственно. Гематологические нарушения обычно мягкие и проходят в течение первых трех недель жизни [3].
Другое расстройство, которое довольно специфично для синдрома Дауна, является временным миелопролиферативным расстройством, которое определяется как обнаружение бластных клеток у детей младше 3 месяцев с синдромом Дауна. Он характеризуется клональной пролиферацией мегакариоцитов и обнаруживается в течение первой недели жизни и разрешается через 3 месяца жизни. Он также известен как преходящий ненормальный миелопоэз или преходящий лейкоз и, как известно, присутствует примерно у 10% пациентов с синдромом Дауна. Если это происходит у плода, это может вызвать самопроизвольный аборт.
Пациенты с синдромом Дауна в 10 раз больше подвержены риску развития лейкемии, что составляет около 2% от общего острого лимфобластного лейкоза у детей и 10% от общего острого миелоидного лейкоза у детей. Тридцать процентов пациентов с синдромом Дауна с острым лимфобластным лейкозом имеют связь с функциональной мутацией в гене Janus Kinase 2.
Приблизительно у 10% пациентов с хроническим миелолейкозом развивается лейкемогенез острого мегакариобластного лейкоза в возрасте до 4 лет. Острый мегалобластный лейкоз связан с геном GATA1, который представляет собой фактор транскрипции, связанный с Х, приводящий к неконтролируемой пролиферации незрелых мегакариоцитов [3].
2.4 Неврологические расстройства
Трисомия Hsa21 связана с уменьшением объема мозга, особенно гиппокампа и мозжечка. Гипотония является отличительной чертой детей с синдромом Дауна и присутствует почти во всех из них. Он определяется как снижение устойчивости к пассивному растяжению мышц и является причиной замедленного моторного развития у этих пациентов. Из-за гипотонии у пациентов с синдромом Дауна наблюдается слабость суставов, что приводит к снижению стабильности походки и увеличению потребности в энергии для физической нагрузки. Эти пациенты склонны к снижению костной массы и повышенному риску переломов из-за низкого уровня физической активности, в то время как слабость связок предрасполагает этих пациентов к атлантоаксиальному подвывиху [1,3,15].
От 5 до 13% детей с синдромом Дауна имеют приступы, из которых у 40% будут приступы до их первого дня рождения, и в этих случаях приступы обычно являются детскими судорогами. Дети с синдромом Дауна с инфантильным спазмом лучше реагируют на противоэпилептические средства по сравнению с другими детьми с таким же, и поэтому раннее вмешательство и лечение улучшают исход развития [1,3,15].
Синдром Леннокса-Гесто также чаще встречается у детей с синдромом Дауна, когда он возникает, имеет позднее начало и связан с рефлекторными припадками, а также с повышенной частотой нарушений ЭЭГ.
Сорок процентов пациентов с синдромом Дауна развивают тонико-клонические или миоклонические судороги в первые три десятилетия. Деменция чаще встречается у пациентов старше 45 лет с синдромом Дауна, и около 84% более склонны к развитию судорог. Приступы у этих пациентов связаны с быстрым снижением их когнитивных функций.
Риск развития болезни Альцгеймера с ранним началом значительно выше у пациентов с синдромом Дауна, у 50-70% пациентов развивается деменция в возрасте 60 лет. Обнаружено, что белок-предшественник амилоида (APP), который, как известно, связан с повышенным риском болезни Альцгеймера, кодируется Hsa21, и трисомия этого белка, вероятно, ответственна за увеличение частоты деменции у людей с Даун. синдром. Недавние исследования показали, что трипликация APP связана с повышенным риском ранней болезни Альцгеймера даже в нормальной популяции [1,3,15].
2.5 Эндокринологические нарушения
Дисфункция щитовидной железы чаще всего связана с синдромом Дауна. Гипотиреоз может быть врожденным или приобретенным в любое время в течение жизни. Программа скрининга новорожденных в Нью-Йорке сообщила о повышении частоты врожденного гипотиреоза у детей с синдромом Дауна по сравнению с другими. Антителоидные аутоантитела были обнаружены у 13–34% пациентов с синдромом Дауна, у которых развился гипотиреоз, и концентрация этих антител увеличилась после 8 лет жизни. Около половины пациентов с синдромом Дауна имеют субклинический гипотиреоз с повышенным уровнем ТТГ и нормальным уровнем тироксина. Гипертиреоз гораздо реже встречается у пациентов с синдромом Дауна по сравнению с гипотиреозом, хотя его частота все еще превышает частоту развития гипертиреоза в общей педиатрической популяции.
Отмечается также, что аномалии в половом развитии значительны с задержкой полового созревания у обоих полов. У девочек первичный гипогонадизм проявляется в виде задержки менархе или надпочечника, в то время как у мальчиков он может проявляться в виде крипторхизма, неоднозначных гениталий, микропениса, небольших семенников, низкого количества сперматозоидов и скудного роста подмышечных и лобковых волос.
Также говорят, что инсулиноподобный фактор роста ответственен за задержку созревания скелета и невысокого роста у пациентов с синдромом Дауна [3,15].
2.6 Скелетно-мышечные нарушения
Дети с синдромом Дауна подвергаются повышенному риску уменьшения мышечной массы из-за гипотонии, увеличенной слабости связок, что приводит к замедлению грубых двигательных навыков и может привести к вывиху суставов. Эти пациенты также имеют дефицит витамина D из-за нескольких факторов, таких как недостаточное воздействие солнечного света, недостаточное потребление витамина D, нарушение всасывания, вызванное глютеновой болезнью, усиление расстройства вследствие противосудорожной терапии и других факторов. Эти факторы увеличивают риск снижения костной массы у детей с синдромом Дауна и предрасполагают их к рецидивам переломов [8,15].
2.7 Рефракционные нарушения и визуальные аномалии
Глазные и орбитальные аномалии распространены у детей с синдромом Дауна. К ним относятся блефарит (2-7%), кератоконус (5-8%), катаракта (от 25% до 85%), аномалии сетчатки (от 0% до 38%), косоглазие (от 23% до 44%), амблиопия (10% до 26%), нистагм (от 5% до 30%), рефракционные ошибки (от 18% до 58%), глаукома (менее 1%), аномалии радужной оболочки (от 38% до 90%) и аномалии зрительного нерва (очень мало случаев) ,
Глазные аномалии, если их не лечить, могут значительно повлиять на жизнь этих пациентов