Автоматизированная обработка медицинских изображений в неврологии (рассеянный склероз)

Введение

Широкое применение компьютерных технологий в различных областях науки и техники, в том числе и при проведении медицинских исследований, привело к необходимости решения ряда задач, связанных с анализом и классификацией получаемых одномерных и двухмерных биомедицинских сигналов.
Клинически важная информация, присутствующая в регистрируемых цифровых сигналах, часто искажается за счет имеющихся шумов и наводок при проведении исследований. Это может приводить к ошибочной интерпретации полученных данных.
Существующие методы обработки биомедицинских сигналов, в основном, ориентированы на анализ и обработку одномерных временных рядов, в то время как двухмерным биомедицинским сигналам уделяется существенно меньшее внимание.
Рассеянный склероз (РС) – одно из наиболее актуальных неврологических заболеваний ввиду высокого уровня заболеваемости, большой частоты инвалидизации и высоких экономических затрат на лечение и реабилитацию [12].
В связи с тем, что эффективность лечения в значительной мере зависит от точности определения стадии и степени тяжести, одним из основных направлений в профилактике и лечении РС является совершенствование методов дифференциальной диагностики, включая прогнозирование возникновения заболеваний и донозологическую диагностику [6].


1. Общая характеристика рассеянного склероза

В июне 2014 г. в Стамбуле проходил очередной конгресс Европейской федерации неврологических обществ (efNS), на котором обсуждались вопросы, касающиеся различных областей неврологии.
Ряд сообщений был посвящен рассеянному склерозу (РС), являющемуся самым частым заболеванием ЦНС у лиц молодого возраста. Одной из стран с наибольшим распространением РС является Норвегия, где он достигает 203 случая на 100 000 населения.
При этом не выявляется разницы в заболеваемости РС от широты проживания и возраста миграции в страну (berg-Hansen P. и соавт.).
Рассеянный склероз (РС) — хроническое прогрессирующее заболевание нервной системы, развивающееся на фоне вторичного иммунодефицита, приводящего к развитию аутоиммунного процесса, повреждающего миелин в головном и спинном мозге [3].

Рис. 1. Рассеянный склероз

Протекающий иммунопатологический процесс приводит к образованию в белом веществе головного и спинного мозга очагов демиелинизации — «бляшек» [9].
РС возникает в возрасте от 20 до 40 лет, хотя встречается и у детей, и у людей пожилого возраста. Женщины болеют чаще [11].
РС относится к многофакторным заболеваниям, на его возникновение влияют экзогенные (география, инфекции) и эндогенные (генетическая предрасположенность) факторы.
Вирусная инфекция повреждает олигодендроглию, затем на продукты распада миелина и на вирусы запускается иммунная реакция. Для проявления патогенных свойств вируса необходимо действие ряда факторов, в частности, генетическая предрасположенность к заболеванию и аллергиям.
Набирающая силу аутоаллергическая реакция антиген-антитело приводит не только к разрушению миелина, формированию бляшек.

Происходит аллергическая перестройка всего организма, меняются проницаемость гемато-энцефалического барьера, состав крови и лимфы, функционирование вегетативной нервной системы. Разнообразие клинических проявлений РС создает определенные трудности ранней диагностики [4].


2. Методы диагностики рассеянного склероза

В настоящее время обнаружение поражения РС и изменения существующего поражения проводится, в основном, ручным способом, т.е., сначала специалист визуально анализирует серию томографических изображений на предмет выявления очагов поражения, а затем радиолог делает заключение о его эволюции.
Несмотря на компетенции специалистов, процедура анализа ручными методами является весьма субъективной, а заключения могут иметь расхождения (рис. 1).
Автоматизированные методики позволят снизить разногласия и по выявленным поражениям, и в определении их изменений — известен случай пропуска экспертами эволюции поражения, в отличие от автоматизированного алгоритма, выполнившего задачу поиска [11].
В алгоритме обнаружения следует учитывать неоднозначность конфигурации поражения, нечеткость его границ и расположения, а также массэффект, для сегментации МРТ-снимков поражений РС их разделили на две области: план, т.е. поражение, и фон.
Для этого применили обучающий подход на основе PBT-деревьев (Probabilistic Boosting Tree) (рис. 2). Принимая во внимание информацию о смежных с вокселом участках и рассчитывая полный набор признаков Хаара для него, исследователям удалось выявить область интереса в изображениях. Однако алгоритм протестирован только на плоских снимках

Рис. 2. Реконструированные по двум разным экспертным оценкам объемные поражения рассеянного склероза для одного и того же случая

Использование анатомического шаблона (TemplateDriven Segmenation, TDS) в сочетании с методом PVEC (Partial Volume Effect Correction) дает очень высокую точность выделения областей интереса за счет того, что TDS корректирует ложноотрицательные срабатывания, в то время как PVEC — ложноположительные.
Использовался автоматизированный алгоритм процесса сегментации на основе нечетких множеств; CSF/WM/GM, предварительно размеченные группой экспертов, представляются в виде нечетко связанных областей, очаги поражения из которых — выпадают. Сегментировали ткани мозга итеративным способом, сочетая нечеткую сегментацию и сегментацию, выполненную по TDS.
Используют локальный порог, определенный экспертом, для выявления динамики патологии на парных снимках. Области новых поражений и области установленных поражений определялись методом вычитания нормализованного изображения и парного снимка. Результирующее изображение дает образованный вычитанием цветной план с расположением новых очагов и установленных поражений.


Рис. 3. Результаты сегментации МРТ-изображений РС, полученные с применением алгоритма на основе PBT-деревьев

Сравнили два разных подхода: сегментация изображений с использованием TDS и сегментация методом вычитания. Оба подхода уточнялись автоматизированным методом Оцу и редактировались вручную.
Второй подход показал более высокую точность и воспроизводимость результатов, а также повышенную чувствительность к корковым и подкорковым образованиям.
Создание универсальной стратегии обработки томографических изображений головного мозга при рассеянном склерозе представляет собой сложную задачу из-за отсутствия общей базы данных и «золотого стандарта», проводящего исчерпывающий анализ [2].
Методика интегральной оценки в применении к анализу трехмерных изображений обладает рядом особенностей по сравнению с рассмотренными техниками анализа. Она позволяет проводить исследование конфигурации субстрата в объеме, а не по плоским срезам (в пределе — по всему объему), что лучше характеризует объемные по своей природе поражения мозга.
Для проведения расчета не нужно вмешательство оператора (по крайней мере, при апробации на модельных изображениях) — методика автоматизирована. Использование статистического моделирования позволяет снизить объемы выборок до сравнительно небольших наборов. С другой стороны, технология неприменима к изучению динамики патологии (на текущем уровне реализации).
Кроме того, расчеты проводились только на модельных изображениях, и обработка реальных изображений, скорее всего, потребует введения дополнительных шагов в процедуру предварительной обработки такого типа данных, в частности, поддержки алгоритмов PVEC, поскольку методы повоксельного сравнения изображения обычно подвержены неточностям из-за репозиционирования пациента, несогласованности объектов с течением времени из-за артефактов, вызванных потоками крови и ликвора, шума и частичных объемных эффектов на изображениях [8].


3. Применение автоматизированной обработки медицинских изображений

В настоящее время магнитно-резонансная томография является одним из самых распространенных неинвазивных методов диагностики, дающих возможность исследования особенностей состава глубоко расположенных биологических тканей и происходящие в них метаболические трансформации (в том числе изменение гидрофильности) в аксиальной, фронтальной и сагиттальной проекциях [4].
Основная задача МРТ-исследования — это интерпретация интенсивности сигнала, которая зависит, наряду с временем повторения TR (Repetition time) и временем эха TE (Echo time) применяемой импульсной последовательности, от свойств ткани, выражающихся в протонной плотности и Т1- и Т2-релаксации.
Вследствие этого важное значение в клинической картине РС приобретают Т1, Т2, PD-взвешенные изображения (ВИ) [101]. Получаемые в режимах Т1 и Т2 сведения позволяют визуализировать белое и серое вещество мозга, выявлять множественные аномалии: объемные процессы в мозге, зоны демиелизации, локальные зоны воспаления и отека, травматические нарушения, гидроцефалию, абсцессы, гематомы, места проявления нарушений мозгового кровообращения [4].
На Т1-ВИ ликвор выглядит темным, жировая ткань — яркой, а серое вещество покажет промежуточную между ними интенсивность

. На Т2-ВИ спинномозговая жидкость предстает яркой, а другие виды тканей принимают разные тона серого цвета [10].
Контраст PD-ВИ зависит напрямую от числа протонов в ткани, т.е., пониженное содержание протонов дает низкую интенсивность и темный вид на изображении, большое число протонов создает сигнал повышенной интенсивности и яркое воспроизведение [3].
Для определения степени интенсивности патологического процесса при РС исследования стандартной МРТ дополняют контрастным усилением (КУ) [6].
10-20% очагов РС, гиперинтенсивных на Т2-ВИ, на Т1-ВИ определяются гипоинтенсивными в сопоставлении с нормальным белым веществом. При острой фазе образования очага подобные параметры сигнала вызваны отеком.
Некоторые из них показывают сниженную интенсивность сигнала по контуру, что объясняется перифокальным отеком на начальном этапе воспалительного процесса. Очаги РС на Т1-ВИ обычно определяются гипоинтенсивным сигналом МРТ и меньшей величиной, чем на Т2-ВИ. В целом совокупность Т1 гипоинтенсивных очагов соответствует стадии РС и проявляется степенью инвалидизации и уровнем гибели аксонов.
Установленным диагноз РС считается при выявлении не менее 4 очагов демиелинизации размером более 3 мм, или 3 очагов, если один из них расположен вблизи тел боковых желудочков, в стволе мозга, мозжечке или спинном мозге [8].
Исходными данными для апробации методики интегральной оценки трехмерных биомедицинских изображений послужили материалы, предоставляемые ресурсом BrainWeb (рис. 4), разработанным в McConnell Brain Imaging Centre (Montreal Neurological Institute). Он предоставляет сообществу исследователей на основе доступа через Интернет набор реалистичных объемных модельных МРТ-изображений мозга (рис. 5).
На ресурсе реализован интерфейс для моделирования реалистичных МРТ снимков головы в норме и при патологии (рассеянный склероз в трех различных стадиях: легкой, умеренной и тяжелой степени) по заданным параметрам, таким как режим сканирования, толщина среза, уровень шума и градиент яркости изображения.
Возможна также установка и развертывание системы на рабочую станцию или сервер под управлением ОС семейства Unix из репозитория.


Рис. 4. Возможности ресурса Brainweb

Исходные файлы представляют собой трехмерные матрицы размерностью 181×217 пискелов в поперечном разрезе и задаваемым шагом от 1 до 10 пикселов — в сагиттальном разрезе (181 пиксел — при максимальном разрешении).
Изображения — монохромные, с глубиной цвета 8 или 12 битов с опционально накладываемым шумом. Патологический и нормальный фантомы соматотипически идентичны и отличаются только наличием морфологического субстрата в области мозолистого тела и затылочно-височной извилины. Патологические участки отчетливо видны при различных режимах сканирования, в настоящем исследовании мы остановились на Т1-взвешенном режиме, в котором морфологический субстрат проявляется в виде гипоинтенсивных областей на изображении [1].

Рис. 5. Реальное (сверху) и модельное (снизу) МРТ-изображения

Оцифрованный фантом имеет пространственное разрешение в 1 мм3. Для снимков с большей толщиной выполняется Фурье-преобразование для перерасчета влияния эффекта парциального объема для цепочки фрагментов изображения.
Эта процедура — достаточно точная симуляция происходящих процессов при построении МРТ-изображений (рис. 6).


Рис. 6. Толщина срезов и эффект парциального объема в используемых
фантомах. Слева направо: срез толщиной 1 мм, 5 мм и 9 мм

Изображения с толщиной среза в 3, 5, 7 и 9 мм3 получаются из исходного изображения толщиной 1 мм3 путем преобразования вдоль оси 𝑍.
С целью эмуляции максимально приближенного к реальному непрерывному изображению (вместо дискретизированного на блоки) интенсивности были эскпериментально определены для каждого воксела и установлены для их центров. Далее эти интенсивности соединялись методом линейной интерполяции. Значения для изображений с другой толщиной среза достигаются за счет усреднения между точками на кривой интенсивностей (рис. 7) [11].

Рис. 7. Схема процесса интерполяции интенсивностей в цифровом фантоме

База данных ресурса предлагает предвычисленные симуляции для трех режимов (T1, T2, PD), 5-ти толщин срезов (1÷9 мм с шагом в 2 мм), 6-ти уровней шума (0%, 1÷9% с шагом в 2%), 3-х уровней неоднородности интенсивностей (0, 20%, 40 рис. 8).


Рис. 8. Уровни неоднородности интенсивностей на фантомах: 0%, 20% и 40%

Ресурс также предоставляет возможность создать собственную симуляцию по ряду критериев. Схема процесса создания симуляции с произвольными параметрами через веб-интерфейс показана на рис. 8.

Рис. 9. Схема процесса создания модельного изображения на ресурсе BrainWeb

Запрос на сервис отправляется через http-форму с указанием электронного адеса получателя, на который после подготовки симуляции высылается ссылка для загрузки файла. Кроме того, полученные файлы симуляций доступны для предварительного просмотра через формы сервиса.
Наложенный на изображения шум имеет распределение Рэлея в фоне и распределение Райса в области сигнала. Параметр Noise задает процентное соотношение уровня белого шума в сигнале к уровню яркости референсной ткани, задаваемой параметром Noise reference tissue (в качестве таковой задавалась самая яркая — значение brightest tissue). Генератор помех инициализируется значением параметра Random generator seed [4].
Параметры импульсной последовательности можно задать из шаблона, соответствующего одному из режимов сканирования. Для режима T1 (основного в проводимых исследованиях) параметр Scan Technique устаноавливается в SFLASH, параметры Repetition time, Flip angle и Echo time принимают значения по умолчанию.
Процесс отправки запроса на создание модельного изображения можно легко автоматизировать в случае, если необходимо работать с большим количеством файлов. Для этих задач была написана группа скриптов на языке Python 2.7, обеспечивающая пакетную генерацию изображений, загрузку на рабочую станцию, валидацию полученных файлов и транзакционную запись в долговременное хранилище системы (т.н. Extract-Transform-Load, или ETL-операции) [5].
BrainWeb экспортирует файлы в двух основных форматах бинарных данных: raw-data и MINC. Пользователь может выбрать подходящий формат перед загрузкой файла из системы. Для экономии трафика предусмотрено сжатие в форматах *.gnuzip и *.bzip2.
Формат raw-data
Файлы представляют собой последователность целочисленных элементов без заголовков. Мета-информация о файле содержится на странице загрузки и может быть записана в отдельный файл. В свою очередь, файлы формата raw-data подразделяются на два подтипа:
∙ raw bytes: представляет собой последовательность типа unsigned byte (т.е. однобайтовых беззнаковых целочисленных значений), разрешение файла: *.rawb. Значащими являются все 8 битов, т.е. яркость принимает 256 возможных значений (0x00÷0xFF).
∙ raw shorts: представляет собой последовательность типа unsigned short (т.е. беззнаковых целочисленных значений размером два байта), разрешение файла: *.raws. Значащими являются старшие 12 битов (порядок хранения — Big-Endian), т.е. яркость принимает 4096 возможных значений (0x0000÷0x0FFF в порядке Little-Endian).
В обоих случаях величины яркостей записаны в порядке 𝑍 − 𝑌 − 𝑋, т.е. ось 𝑋 является самой быстро меняющейся, схематично процедура считывания показана в следующем листинге:
ПРОЦЕДУРА СЧИТЫВАНИЯ ФАЙЛА BRAINWEB ФОРМАТА RAWDATA

MINC-формат
Формат MINC (Medical Imaging NetCDF) был разработан в McConnell Brain Imaging Center, подразделении Montreal Neurological Institute, в качестве спецификации для файлов медицинских изображений поверх стандарта NetCDF (Network Common Data Format) [12].
В стандарте описаны несколько секций заголовка, включая измерения (в т.ч. и временное), протоколы съема ´ сигналов, информацию о пациенте и операторе, производящем исследование и т.п. В этом формат схож со стандартом DICOM, с той разницей, что MINC представляет собой «плоский» файл.
В случае модельных изображений в заголовке содержится информация о пространственных разрешениях файла, параметрах моделирования и дополнительная информация о самом файле (время создания, версия формата и др.)
Морфологический субстрат в патологическом фантоме имеет неравную протяженность по различным осям, занимая максимальную площадь в аксиальной плоскости (соответствует плоскости 𝑋𝑌 на снимках), меньшую — в сагиттальной (𝑍𝑌) и минимальную — во фронтальной (𝑍𝑋) (рис.10)