Пути ограничения неблагоприятного влияния НПВП на организм человека

Наряду с терапевтическим действием, значительное количество побочных эффектов НПВП, в том числе гастропатии, привели к поиску новых форм и путей.
Потенциально все НПВП могут вызвать «острую гастропатию». В связи с доказанным прямым токсическим действием на слизистые оболочки верхних отделов ЖКТ были предложены ректальные капсулы или свечи. Однако это не решило проблемы. Поражение кишечника при ректальном применении НПВП может проявляться в виде неспецифического колита (напроксен, мефенаминовая кислота, диклофенак натрия); язвенного колита, который впервые возник или обострился (ибупрофен, напроксен, фенилбутазон, индометацин); терминального илеита (диклофенак натрия, мефенаминовая кислота, ибупрофен); ульцерации или перфорации кишечника, кишечного кровотечения. Также, в связи с системным действием НПВП, установлено, что индометацин в таблетках и в свечах вызывает похожие поражения желудка. Однако, например, свечи диклофенака могут быть препаратом выбора при невозможности принимать препараты per os (у ослабленных больных, при наличии стриктур пищевода и т.д.). Высокая терапевтическая активность диклофенака натрия была продемонстрирована в исследованиях, проведенных в институте ревматологии РАМН, хотя автор исследования отмечает местнораздражающее действие и возможность диспепсических явлений.
При изучении толерантности ЖКТ к различным формам аспирина (таблетки без покрытия и кишечнорастворимые, забуферная форма) отмечено, что риск поражения пищеварительного тракта на фоне приема аспирина не зависит от лекарственной формы.
В тактике ведения больных с наличием НПВП-гастропатии выделяют два взаимосвязанных подхода: оптимизацию лечения самими НПВП и противоязвенную терапию, которая должна проводиться дифференцированно, в зависимости от того, направлена она на профилактику или на лечение НПВП-гастропатии.
Методы лечения и особенно профилактики НПВП-гастропатии сегодня являются предметом интенсивных исследований. Следует отметить, что монотерапия невсасывающими антацидами (маалокс, альмагель) является традиционной для лечения язвенной болезни желудка и ДПК. Эта терапия может быть использована с целью устранения симптомов диспепсий, однако она не эффективна для лечения и не способствует предотвращению НПВП-гастропатии.
По мнению других авторов, маалокс можно использовать для профилактики осложнений НПВП-гастропатии, гастроцепин - для лечения осложнений гастропатии. Но наиболее эффективным в терапии осложнений является сочетание этих препаратов.
Ряд исследователей рекомендуют смекту, которая, имея свойства сорбента и протектора СО ЖКТ, может использоваться для профилактики и лечения НПВП-гастропатии у ревматологических больных.
По данным эндоскопии, антагонисты Н2-блокаторов рецепторов (циметидин, ранитидин) эффективно защищают слизистую двенадцатиперстной кишки от повреждения краткосрочным (2 недели) приемом НПВП. Циметидин защищает от образования язв после приема аспирина или индометацина. Другие результаты свидетельствуют о значительном преимуществе действия мизопростола, который оказался также эффективным в профилактике НПВП-ассоциированных поражений тонкой кишки.
В серии исследований показано, что антагонисты Н2-блокаторов гистаминовых рецепторов (циметидин, ранитидин, фамотидин) эффективно предотвращают развитие дуоденальных язв, но в меньшей степени влияют на заживление язв желудка. Рекомендуют назначать их с алюминийсодержащими антацидами или смектлй, которая в химической структуре также имеет алюминий. Алюминий, как известно, является стимулятором синтеза простагландинов в слизистой ЖКТ.
Ингибиторы протонного насоса (Н + К + АТФ-азы) рассматривают как достаточно эффективное средство лечения НПВП-гастропатии. При исследовании с участием 20 здоровых людей, принимавших 260 мг аспирина в день, было доказано, что омепразол в дозе 40 мг в сутки полностью предотвращает развитие язв ДПК и снижает частоту язв желудка.
Американский конгресс ревматологов рекомендует назначение мизопростола больным ОА коленных и тазобедренных суставов, принимающих полные дозы НПВП и имеющих факторы риска кровотечений из верхних отделов ЖКТ или пептические язвы.
Американская коллегия гастроэнтерологов рекомендовала использование мизопростола при лечении больных с доказанным язвенным анамнезом, которые принимают НПВП в сочетании с ГКС или антикоагулянтами, или имеют тяжелые сопутствующие заболевания, которые увеличивают риск язвенного поражения ЖКТ

. В США только мизопростол разрешен комитетом по контролю за лекарственными препаратами для профилактики НПВП-индуцированных поражений ЖКТ в группах высокого риска.
Следует отметить, что лечение мизопростолом нередко ассоциируется с развитием зависимых от дозы побочных эффектов, связанных со способностью препарата стимулировать моторику кишечника. Это приводит к развитию диареи и спастической боли в эпигастральной области, что встречается у 20% больных.
Несмотря на противоречивые данные (особенно по отношению к профилактике язвы желудка), можно констатировать, что эффективность препаратов двух основных классов - антисекреторных противоязвенных препаратов (антагонисты Н2-блокаторов рецепторов, ингибиторы протонного насоса или Н + К + АТФ-азы) и цитопротектора - стабильного синтетического аналога простагландина Е (мизопростол) - подтверждена результатами клинических исследований и имеет патогенетическое обоснование.
Данные о необходимости эрадикации инфекции HP для более успешной профилактики и лечения НПВП-гастропатии и влиянии НР-инфекции противоречивы. Рекомендуют для успешного лечения выявленных изменений при НПВП-гастродуоденопатии использовать блокаторы желудочной секреции и мукоцитопротекторы в сочетании с антихеликобактерными препаратами.
Известно, что у больных, получавших НПВП, эффективность антисекреторных препаратов (омепразол и ранитидин) была выше у НР-позитивных больных, чем у HP-отрицательных. «Чистые» (Нр-отрицательные) НПВП-индуцированные язвенные поражения ЖКТ значительно хуже поддаются рубцеванию при лечении омепразолом и антагонистами Н2-блокаторов рецепторов, чем язвенные поражения, ассоциированные с HP.
Наличие большого количества побочных эффектов у НПВП делает актуальным вопрос альтернативы выбора различных препаратов данной группы, поиска новых форм и путей введения.
Значительным достижением в вопросе о побочных эффектах НПВП стало открытие в 1971 J. Vane, J. Smith и A. Willis основного механизма действия НПВП, который связан с ингибицией синтеза ЦОГ - ключевого фермента метаболизма арахидоновой кислоты, являющейся предшественником простагландинов, а затем открытие двух изоформ - ЦОГ-1 и ЦОГ-2 и концепции о том, что
ЦОГ-1 обеспечивает синтез ПГ, регулирующих физиологическую активность клеток, а ЦОГ-2 - участвует в синтезе ПГ воспаления и клеточной пролиферации. В связи с этим все препараты были распределены по отношению к селективности ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Теоретические предпосылки позволили предположить, что препарат, избирательно подавляющий ЦОГ-2, был бы практически идеальным противовоспалительным препаратом, действующим более эффективно и безопасно.
Одним из первых синтезированных селективных ингибиторов ЦОГ-2 был нимесулид. Преимуществом нимесулида является его способность ингибировать иммунную и неиммунную секрецию гистамина. Препарат хорошо переносится больными, страдающими бронхиальной астмой, чувствительными к ацетилсалициловой кислоте, а также осуществляет протективное действие на хрящ. Значительным количеством исследований доказана высокая эффективность нимесулида и значительно меньший процент поражений ЖКТ