Образование высших жирных кислот

Биосинтез липидов разных классов является важной составляющей их метаболизма, который обеспечивает организм резервами метаболического топлива в виде аккумулированных в жировой ткани и клетках других органов триацилглицерола и является необходимым для восстановления структурных компонентов биомембран (фосфоглицеридов, сфинголипидов, гликолипидов).
Биосинтез высших жирных кислот с дальнейшим их включением в состав триацилглицерола жировой и других тканей – липогенез – является метаболическим путем, что позволяет аккумулировать в организме человека и животных значительные энергетические резервы метаболического топлива.
Физиологическое значение этого процесса объясняется тем обстоятельством, что способность животных клеток к созданию запасов полисахаридов в виде гликогена является достаточно ограниченной, и потому глюкоза, которая поступает с пищей в количествах, которые превышают энергетические потребности организма, превращается в жирные кислоты. Наиболее активно синтез жирных кислот происходит в адипоцитах жировой ткани, гепатоцитах печени, эпителиальных клетках молочной железы во время лактации [7].
В организме человека и животных осуществляется синтез насыщенных жирных кислот с парным количеством углеродных атомов (преимущественно пальмитата и стеарата); метаболическим источником для этого синтеза является ацетил-КоА, который образуется за счет аэробного окисления глюкозы.
Ферментативные реакции биосинтеза жирных кислот из ацетил-КоА, в отличие от их окисления, происходят в цитоплазме клеток; основным продуктом этого синтеза является пальмитиновая кислота С15Н31СООН. Непосредственным донором двухуглеродных фрагментов, которые используются клеткой для синтеза длинноцепочечных жирных кислот, является ацетил-КоА, образуемый в реакции окислительного декарбоксилирования пирувата в матриксе митохондрий. Поскольку внутренняя мембрана митохондрий является непроницаемой для ацетил-КоА, то для использования ацетил-КоА в процессе биосинтеза жирных кислот применяется специальная челночная система, которая транспортирует митохондриальный ацетил-КоА в цитозоль. Процесс происходит по следующему механизму:
1. Внутри митохондрий ацетил-КоА взаимодействует с оксалоацетатом, образовывая лимонную кислоту (цитрат), которая является главным субстратом окислительного цитратного цикла (ЦТК), но может частично оставлять митохондрии и выходить в цитозоль с помощью специальной транспортной системы трикарбоксилатов.
Стимуляция выхода цитрата из митохондрий в цитоплазму возможна в условиях, способствующих активации анаболических процессов в организме, в частности при усиленном питании глюкозой и другими сахарами, гликолитическое окисление которых вызывает накопление цитрата и других метаболитов ЦТК в матриксе митохондрий.
2

. В цитозольном пространстве цитрат расщепляется специальной лиазой с образованием оксалоацетата и цитозольного ацетил-КоА, который поступает в систему синтеза высших жирных кислот.
Оксалоацетат возвращается к матриксу митохондрий с помощью челночной системы, включающей его восстановление в малат, который может проникать через митохондриальную мембрану. Альтернативным механизмом возвращения углеродных атомов малата в цитозоль является его превращение в пируват – путь, который генерирует восстановленный НАДФ+, необходимый для синтеза жирных кислот [10].
Инициация роста углеродной цепи высшей жирной кислоты происходит путем взаимодействия ацетил-КоА с активной формой малоновой кислоты – малонил-КоА, который непосредственно поставляет двухуглеродные субстраты для этого синтеза. Таким образом, в случае биосинтеза пальмитата малонил-КоА является метаболическим предшественником, который становится источником 14 из 16 атомов углерода пальмитата.
Малонил-КоА образуется из цитоплазматического CH3-ацетил-КоА и диоксида углерода под действием биотинсодержащего фермента ацетил-КоА-карбоксилазы.
ацетил-КоАмалонил-КоА
Ацетил-КоА-карбоксилаза содержит кофермент биотин (витамин Н), который является простетической группой фермента. Карбоксильная группа биотина связана амидной связью с Е-аминогруппой лизинового остатка, который расположен в активном центре фермента.
Активной формой угольной кислоты, которая участвует в карбоксилировании ацетил-КоА, является карбоксибиотин.
Синтетаза жирных кислот является мультиэнзимным комплексом, в состав которого входят несколько ферментных белков с каталитической активностью. Она обеспечивает последовательное удлинение углеродной цепи (С2, С4, С6 ...) до образования ацильного остатка с необходимым количеством углеродных атомов (преимущественно С16). Совокупность ферментных реакций биосинтеза пальмитиновой кислоты называется циклом Линена.
Центральное место в ферментном комплексе синтетазы жирных кислот занимает ацилтранспортирующий протеин (Acyl Carrier Protein, ACP, англ.)