Нитрозоалкилмочевины

Некоторые производные мочевины давно доказали свою эффективность в качестве противоопухолевых препаратов и их используют непосредственно в клинической практике. В частности, различные нитрозоалкилмочевины применяют в качестве алкилирующих противоопухолевых препаратов.
К группе алкилирующих противоопухолевых препаратов относят средства разного химического строения. Общим для них является механизм действия. Считают, что радикалы алкилирующих средств образуют необратимые ковалентные связи с различными элементами клеток организма. Наибольшее значение имеют связи с гуанином ДНК. В результате происходит «сшивание» соседних нитей ДНК, разрыва цепей, спирали теряют способность расходиться, теряются возможности считывания кодов, репликации, происходят мутации в генах (алкилирующие средства могут в будущем привести к развитию опухолей в других тканях организма).
Для всех алкилирующих препаратов характерна высокая токсичность. Терапия ними сопровождается тошнотой, рвотой, угнетением кроветворения (нейтропения, анемия, тромбоцитопения), появлением язв желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря и др.
Отдельное место среди алкилирующих препаратов занимают производные нитрозометилмочевины.
К этим препаратам относятся собственно нитрозометилмочевина, кормустин, ломустин. Нитрозометилмочевина эффективна при мелкоклеточном раке легких и лимфогранулематозе. Другие препараты показаны при опухолях мозга, толстой и прямой кишки, болезни Ходжкина и других лимфомах. К этой же группе относят и препарат фотемустин, который применяется при злокачественной меланоме и первичных опухолях головного мозга [5,6].
Нитрозоалкилмочевины представляют собой производные мочевины, содержащие заместители при одном или двух атомах азота и нитрозогруппу при одном из них:
Два положения остатка мочевины в производных такой общей формулы, согласно современной номенклатуре, обозначают номерами 1 и 3 соответственно

. Отличительной особенностью этих соединений является то, что они, кроме алкилирующего обладают и карбамоилирующим действием.
Первые нитрозоалкилмочевины были известны около 100 лет тому назад. Многие годы они применялись только в качестве исходных веществ для получения диазометана и его гомологов и аналогов. Установление супермутагенной активности, канцерогенных и канцеролитических свойств вызвало большой интерес исследователей к этим соединениям. В настоящее время известно уже около 200 различных нитрозоалкилмочевин. Наибольшее значение в химиотерапии злокачественных новообразований имеют монозамещенные алкилнитрозомочевнны общей формулы:
а также дизамещенпые общей формулы:
К монозамещенным нитрозоалкилмочевинам относятся нитрозометилмочевина:
а также ее гомологи и структурные аналоги.
Для получения нитрозометилмочевины (V) в качестве исходного продукта используется метиламин (I), который превращают в его хлористоводородную соль (II) действием конц. НСl. При взаимодействии II с мочевиной (III) выделяют метилмочевину (IV). Последнюю нитрозированием нитритом натрия в серной кислоте превращают в нитрозометилмочевину (V):
В клинической практике применяются 1,3-бис-(2'-хлорэтил)-1 -нитрозомочевииа (БХНМ, BCNU), 1-(2'-хлорэтил)-3-циклогексил-1-нитро- зомочевина (ЦГНМ, CCNU), 1-(2-хлорэтил)-3-(4'-метил)-циклогексил-1-нитрозомочевина (МеЦГНМ, MeCCNU), а также антибиотик стрептозотоцин [7].
Антимитотическое действие производных мочевины связано с тем, что они тормозят синтез дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), угнетают активность фермента рибонуклеотида в дезоксирибонуклеотид, тем самым поражают клетки в S фазе клеточного цикла.
Ряд работ по разработке новых противоопухолевых препаратов направлены на создание новых модифицированных углеводсодержащих производных нитрозометилмочевин.
В последние годы проявился интерес к синтезу препаратов пролонгированного действия на основе полимерных материалов