Этиология и патогенез

Этиологические факторы болезни Альцгеймера окончательно не установлены.
На сегодняшний день деменции альцгеймеровского типа могут развиваться вследствие разнообразных расстройств в работе головного мозга, среди которых основную роль отводят следующим нарушениям [2, 4-5]:
1. Недостаток нейромедиатора ацетилхолина, составляющий холинергическую гипотезу генеза болезни Альцгеймера. Ацетилхолин представляет собой один из нейромедиаторов, принимающих участие в передаче сигналов между нервными клетками головного мозга [1].
2. Формирование амилоидных бляшек, образованных бета-амилоидным пептидом, накапливающимся вследствие расщепления белка АРР (amyloid precursor protein). Ряд исследователей сходится во мнении, что бета-амилоидные бляшки механически нарушают синаптические связи между нервными клетками [1].
3. Также возникновение болезни Альцгеймера связывают с накоплением одной из форм тау-белка. У здоровых лиц данный белок обеспечивает формирование в клетках микротрубочек — существенного компонента цитоплазматической структуры нейронов. Но одна из форм данного белка с избыточным числом фосфатных групп накапливается в виде фибриллярных клубочков, соединяющихся со структурами нервных клеток и способствующих расстройству функционирования головного мозга [1].
4. Существует гипотеза генетической предрасположенности к болезни Альцгеймера. Эта предрасположенность связана с геном ApoE [2]. Этот ген контролирует синтез белка аполипопротеин Е, который играет важную роль в метаболизме, в частности регулирует уровень холестерина в крови, метаболизм витамина Д и т. д. Наиболее опасен аллель ApoE -s4. Установлено, что риск заболевания болезнью Альцгеймера после 85 лет для гомозигот ApoE -s2IApoE - s2 составляет у мужчин 4-5%, женщин 6-8% при частоте этого генотипа у европейцев 0,4%. Для гомозигот ApoE -s4IApoE -s4 у мужчин 51-52%, женщин 60-68% при частоте этого генотипа у европейцев 2%. Генотип ApoE -s4I ApoE -s4 также негативно влияет на развитие гиппокампа, уменьшая его размеры и ухудшая структурную организацию. Мутации гена APOE (apolipoprotein E) связана с деменцией альцгеймеровского типа с поздним началом. Закономерности, по которым ген APOE задействован в деменции альцгеймеровского типа не установлен, но принимают во внимание его полиморфизм и наличие в качестве фактора риска при сердечно-сосудистых заболеваниях. Однако некоторые исследователи доказали в своих работах прямую связь между APOE 4allele и в-амилоидом. Согласно данной гипотезе патологический амилоидогенез является ключевым звеном патогенеза болезни Альцгеймера, предшествует нейрофибриллярным изменениям и является основополагающим моментом в нейрональной дисфункции и дегенеративном процессе. Значимой характеристикой деменций альцгеймеровского типа служит накопление в-амилоида не в ассоциативной коре, где амилоидные бляшки иногда выявляют и у пожилых лиц в отсутствие деменции, а в первичных кортикальных областях (зрительной и моторной коре) и в стадии тяжелой деменции — в мозжечке и стволе мозга, реже в спинном мозге

. Таким образом, основное внимание уделяется не плотности в-амилоида, а областям мозга, вовлеченным в процесс его отложения. Тяжесть же деменции, по мнению некоторых исследователей, обусловлена отложением внеклеточных нейрофибриллярных клубков, воспалительной реакцией, которые вызваны накоплением β-амилоида и потерей синаптических связей между нейронами [8].
Нейрофибриллярные клубки образованы гиперфосфорилированным тау-протеином, формирующим парноскрученные тау-молекулы, которые расположены в цитоплазме нервных клеток и приводят к их гибели. Кроме расстройства механизма фосфорилирования белков, гибели нервных клеток способствуют нарушения углеводного обмена, снижение продукции аденозинтрифосфата и ацетилхолина, активация перекисного окисления липидов [8].
Было установлено, что диагностированная болезнь Альцгеймера у родственников коррелирует с повышенным в 4-5 раз риском заболевания. Молекулярно-генетический анализ среди пациентов с болезнью Альцгеймера выявил, что заболевание представлено несколькими генетически неоднородными вариантами. Ген амилоидного предшественника, локализующийся на 21-й хромосоме, ген-пресенилин-1 (PSN-1) – на 14-й хромосоме, пресенилин-2 (PSN-2) – на 1-й хромосоме, участвуют в возникновении относительно редко встречающегося пресенильного варианта болезни. Выявлена связь между мутацией в гене амилоидного предшественника и избыточным синтезом ß-амилоида, из агрегатов которого образуются уже упомянутые выше сенильные, или амилоидные, бляшки. Накопление ß-амилоида в межклеточном пространстве тканей ЦНС приводит к расстройству циркуляции межклеточной жидкости, сформировавшиеся бляшки механически сдавливают расположенные рядом нервные клетки и их отростки. Также для отложений ß-амилоида характерна нейротоксичность, что служит причиной дегенерации и гибели нейронов. Амилоидные бляшки и нейрофибриллярные клубки в ткани мозга блокируют определенные рецепторы, влияя на распространение сигнала при обработке информации и работу памяти. Другие исследования демонстрируют нарушения церебрального обмена ацетилхолина и некоторых других нейротрансмиттеров и нейромодуляторов при болезни Альцгеймера [6].
В исследовании Абросимовой Ю.С., Барыльника Ю.Б. изучены полиморфизмы генов АроЕ, A2M, BIN1, CR1, ApoJ на биочипе. Интенсивность свечения гидрогелевых ячеек биочипа отражается в виде информационного окна, в котором величина «столбцов» прямо пропорциональна интенсивности свечения [7].
Закономерности формирования специфических структурных элементов — нейритических (сенильных) бляшек и нейрофибриллярных клубков были описаны Алоисом Альцгемером еще в 1906 r