Новые данные о патогенезе медуллярного и анапластического рака

Введение. Злокачественные опухоли щитовидной железы (ЩЖ) составляют около 3-4% от общего числа опухолей человека [11, с.75]. Прирост составляет около 4% в год, что обуславливает актуальность изучения механизмов индукции новообразований щитовидной железы.
Рак щитовидной железы является наиболее распространенным и изученным типом эндокринных опухолей. Возникновение и развитие этих новообразований связывают с нарушением функции нескольких важных генов: RET, В-Raf, Ras [2, 14]. В меньшей степени к канцерогенезу в ЩЖ причастны гены, кодирующие Met, с-Myc, PTEN, TRK и ряд других белков. Было исследовано гипотезу согласно которой злокачественные опухоли в ЩЖ образуются из остатков фетальных клеток железы двух типов - стволовых и тиреобластов [13, с.56].
Анализ современных публикаций.
Кроме известных генетических изменений, связанных с развитием рака щитовидной железы, ряд генов меняют уровень экспрессии, что не связано с мутациями, перестройками или амплификацией, а является результатом нарушения эпигенетической регуляции. Такие нарушения могут быть прогностическими маркерами, а в некоторых случаях гены использовали как биомаркеры злокачественности. К ним относятся: CITED1, LGAL S3, кодирующего галектин-3, а также гены, кодирующие высокомолекулярные цитокератины и CK19, CD44V6, CD57 и белок неизвестной структуры и функции, который распознается антителом HBME-1 [10, с.80]. Ряд исследований показали, что дифференциация злокачественных и доброкачественных опухолей может производится по вышеописанным маркерам, а также учитывая снижение уровня регуляции CD56 [4, с.52].
Фибронектин - еще один биомаркер, идентифицирован в ранних исследованиях профилей экспрессии генов в опухолях щитовидной железы, он может свидетельствовать о возможности локальных инвазий.
Он эпигенетически контролируется PTEN и определяется витамином D и MAGE-A, который также экспрессируется в агрессивных опухолях.
Другим геном, экспрессия которого меняется в карциномах щитовидной железы, является CEACAM1. Продукт этого гена имеет признаки, указывающие на его возможные онкогенные или онкосупрессивные функции. В опухолях щитовидной железы экспрессия белка CEACAM1 определяется в небольших папиллярных карциномах с привлечением лимфатических узлов, и было показано, что он усиливает инвазийность, но тормозит пролиферацию [7, с.56].
Метилирование ДНК и белков. Нарушение метилирования генов является эпигенетическим признаком злокачественных опухолей человека, в том числе и опухолей щитовидной железы

. Метилирование, как правило, ингибирует ген, когда происходит в области промотора. Установлено, что мутации B-Raf V600E связано с гиперметилированием нескольких генов опухолевых супрессоров, включая TIMP3 (тканевый ингибитор металлопротеиназ 3), SLC5A8, DAPK1 (death-associated protein kinase 1) и RARB (retinoic acid receptor-β) 70.
Метилирование промотора PTEN часто наблюдается в FTC и АТС, что приводит к остановке экспрессии PTEN. Метилирование PTEN связано с генетическими изменениями пути PI3K / Akt в опухолях щитовидной железы, включая мутации различных изоформ Ras, мутации и амплификации PIK3CA и мутации PTEN [6, с.77]. Это согласуется с моделью, по которой аберрантная активация пути PI3K / Akt, обусловлена ​​активирующими генетическими изменениями, вызывает нарушение метилирования, а следовательно, «молчание» гена PTEN, что, в свою очередь, приводит к неспособности тормозить передачу сигнала PI3K / Akt, создавая петлю положительной обратной связи, которая усиливает активность этого каскада.
RasAL1, белок, активирующий GTPазу Ras (RasGAP), является основным супрессор в опухолях щитовидной железы. RasGAP активирует внутреннюю GTPазу Ras, которая гидролизует GTP, превращая активный GTP-связанный Ras в неактивный GDP-связанный Ras, что прекращает передачу сигнала Ras. Считалось, что мутации Ras - единственный генетический механизм активации Ras в опухолях щитовидной железы. Генетические и эпигенетические изменения в инактивации RasAL1, определили новый важный генетический механизм активации Ras.
Выявлено, что среди большого количества исследованных генов RasGAP только RasAL1 вполне метилированный и подавленный в клетках рака щитовидной железы, что свидетельствует об уникальной и очень важной роли этого гена в канцерогенезе щитовидной железы [15, сю58].
Изменения экспрессии микроРНК в опухолях щитовидной железы. МикроРНК - короткие некодирующие РНК, 19-23 нуклеотидов, опосредующих «молчание» генов на посттранскрипционном уровне за счет деградации таргетных мРНК или блокирования трансляции. Каждая микроРНК может иметь несколько мишеней, с которыми она связывается с помощью комплиментарных последовательностей. Функционируя как онкогены или опухолевые супрессоры, микроРНК влияют на онкогенез, поскольку участвуют в регуляции многих генов, вовлеченных в малигнизации тканей [3, с.66]