Железо. Его химические превращения и роль в организме человека
Введение
Железо - это важный, для поддержания жизнедеятельности организма, химический элемент. Он задействован во многих биологических процессах, и, будучи однажды встроенным в структуру соответствующих белков, принимает участие во многих реакциях [1].
Практически все живые организмы, от простейших до человека, для своего существования нуждаются в железе. Железо является самым распространённым металлом в организме человека. Среднее содержание этого иона у взрослого человека 4 грамма. Ионы железа способны быстро менять свою валентность: Fe2+ → Fe3+. Это свойство делает ионы железа незаменимыми в разнообразных биологических реакциях, таких как синтез ДНК, транспорт кислорода, энергетический обмен (электронтранспортная сеть) [2].
Дефицит железа сказывается на всех клетках организма, особенно – на клетках высокоаэробных тканей. Не случайно он может проявляться аномалиями поведения, нарушениями психики. Собственно, железодефицитная анемия – позднее проявление дефицита железа. Лечится дефицит железа длительно, мгновенный эффект невозможен. Поэтому представляется важным еще раз обратиться к вопросу о роли железа в организме, поскольку это поможет оценить степень необходимости своевременного и адекватного лечения.
В число важнейших железосодержащих белков входят:
• гемопротеины (гемоглобин, миоглобин, цитохромы, цитохромоксидаза, гомогеноксидаза, пероксидаза, миелопероксидаза, каталаза);
• железофлавопротеины, в том числе цитохром-с-редуктаза, сукцинатдегидрогеназа, пролиноксидаза, НАДФ-дегидрогеназа, ацил-КоА-дегидрогеназа, ксантиноксидаза и др.;
• белки, содержащие железо разных молекулярных конфигураций – трансферрин, ферритин, гемосидерин, мобилферрин, лактоферрин и др.
Роль железа в организме
Железо в организме человека присутствует в форме неорганических (оксиды, соли) и органических (железосодержащие белки, низкомолекулярные органические комплексы) соединений [10]. Ионизированное железо в организме представлено двумя формами: окисленное (трехвалентное) и восстановленное (двухвалентное). При физиологической концентрации кислорода наиболее стабильным является трехвалентное железо, которое образует комплексы с белками, являющиеся транспортной (трансферрин) и резервной (ферритин) формой этого металла в организме человека. Восстановленное железо играет важную роль в метаболизме, так как только двухвалентное железо является субстратом для трансмембранных переносчиков, участвует в синтезе гема и взаимодействуетс ферритином [2].
Железо, находящееся в организме человека, можно разделить на клеточное, находящееся внутри клеток, и внеклеточное, представленное в различных биологических жидкостях (кровь, лимфа, ликвор, интерстициальная жидкость и др.).
Железо служит кофактором или компонентом простетических групп ферментов и выполняет следующие функции:
во-первых, ионы железа обладают каталитическими свойствами и являются частью каталитического участка активного центра фермента;
во-вторых, они способствуют взаимодействию или обеспечивают образование комплекса между субстратом и участком связывания активного центра фермента (стабилизация молекулы субстрата или третичной/четвертичной структуры белка);
в-третьих, ионы железа могут играть роль акцептора/донора для обеспечения электронно-транспортных, окислительно-восстановительных и свободно-радикальных процессов [3].
Кроме того, железо регулирует экспрессию широкого круга генов, многие из которых вовлечены в его метаболизм (на транскрипционном и посттранскрипционном уровнях); участвует в регуляции активности ферментов и ферментативной деградации белков в клетке [4].
Обмен железа в организме
Нормальный обмен железа в организме человека представлен на рисунке 1.
Рис. 1 – Нормальный обмен железа в организме
Уровень железа в плазме связан с ежедневным поступлением 20 мг железа в костную ткань, формированием гемоглобина в эритроцитах. Большая часть железа находится в плазме, связанной с гемоглобином, и формируется в ретикулоэндотелиальных макрофагах.
В энтероцитах содержится трансферрин и ферритин, которые регулируют в них абсорбцию железа. Около 1—2 мг железа в течение дня всасывается в дуоденальных энтероцитах и попадает в плазму (в зависимости от потребности организма) и накапливается в энтероцитах в виде ферритина. Между трансферрином и ферритином осуществляется динамическое равновесие. Трансферрин связывает железо и переносит его к мембранному переносчику.
Регуляция активности мембранного переносчика осуществляется апоферритином (белковая часть ферритина). Когда энтероциты заканчивают свой жизненный цикл, эти запасы элиминируются и выводятся из организма с менструальной кровью. Это важный момент в экскреции железа из организма.[5]
Железо разрушается макрофагами и превращается в трансферрин сыворотки крови, а также отвечает за выработку эритроцитов в костном мозге. В случае превышения содержания железа более 1000 мг, оно откладывается в гепатоцитах. Таким образом, транспортная система энтероцитов кишечника через мембрану энтероцит — капилляр способна поддерживать оптимальный уровень абсорбции железа, поступающего с пищей.
Превращения железа в организме
В организме взрослого человека содержится 3–5 г железа – 45 мг/кг (массы тела) у женщин и 55 мг/кг (массы тела) у мужчин, из которых только 3–5 мг находится в плазме крови [6]. Содержание железа в сыворотке крови составляет 0,1–0,5% от общего количества железа в организме [7]. На гемоглобин приходится 65–80%, на ферритин – 20–30%, на миоглобин – 5–15%, трансферрин содержит 0,1–0,5% общего количества железа организма [8].
Источниками железа для организма человека служат пищевое (экзогенное) и рециркулирующее железо, освобождающееся при распаде железосодержащих белков (эндогенное). Суточная потребность организма человека в железе составляет 20–25 мг, ее основная часть удовлетворяется за счет возвращения в циркуляцию железа, освободившегося при разрушении железосодержащих белков, главным образом, гемоглобина [9].
На абсорбцию железа из пищи влияют: желудочная секреция, pH химуса, моторика кишечника, морфологическое и функциональное состояние органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). В норме абсорбируется лишь незначительная часть пищевого железа, причем уровень абсорбции характеризуется значительной индивидуальной вариабельностью [11]. На величину усвоения железа в ЖКТ также оказывает влияние соотношение в пище продуктов животного и растительного происхождения. Более низкая эффективность абсорбции железа из растительной пищи, по сравнению с таковой из продуктов животного происхождения, объясняет большую распространенность железодефицитных состояний у вегетарианцев. При среднем поступлении с пищей 10–20 мг железа в сутки у здорового человека в ЖКТ абсорбируется не более 1–2 мг [12]. Концентрация железа в клетке существенно превышает растворимость свободного трехвалентного железа в воде (10–18 М) и объясняется его связыванием различными белками и небелковыми хелаторами. Высокие внутриклеточные концентрации железа обуславливают существование электрохимического градиента по этому элементу между цитозолем (10–4 М) и внеклеточной средой (10–18 М), ~1014 [8].
Существует две формы пищевого железа: гемовое и негемовое [14].
Гемовое железо – это железо, связанное с порфирином, в этой форме оно находится в составе простетической группы гемоглобина и миоглобина. Гемовое железо обладает высокой биодоступностью и, несмотря на то что составляет малую часть общего содержания этого микроэлемента в пище, на него приходится значительная часть усвоенного экзогенного железа [16].
Из пищи абсорбируется до 20–30% гемового железа, причем на его захват не влияют другие компоненты пищи. Более эффективная абсорбция гемового железа, относительно негемового, объясняется его высокой растворимостью при щелочном рН тонкого кишечника [9].
Негемовое железо пищи представлено различными формами: свободное, а также связанное с белками и низкомолекулярными хелаторами. Оно в разных количествах присутствует практически во всех продуктах и составляет основную часть пищевого железа (>90%) [17]. На его биодоступность влияют фитаты, оксалаты, танины, фосфаты и некоторые лекарства, которые подавляют его абсорбцию, а также некоторые аминокислоты и аскорбиновая кислота – усиливающие ее. Как правило, из пищи абсорбируется ~5% содержащегося в ней негемового железа [1].
Негемовое и гемовое железо, поступающее с пищей (экзогенное), наиболее интенсивно абсорбируется в проксимальных отделах тонкого кишечника: в двенадцатиперстной (90%) и тощей кишке. Желудок не играет значительной роли в усвоении железа – в нем абсорбируется не более 1–2% от общего количества металла, поступающего в ЖКТ [3].
Железо в основном всасывается в верхней части тонкой кишки. Свободное железо в закисной форме (Fe2+) связывается с мембранным рецептором – трансферрином. Трансферрин с железом подвергается эндоцитозу и передает железо другому кишечному транспортеру – мобилферрину, который рециркулирует в клетке. Мобилферрин отдает железо ферритину, а также трансферрину на противоположной стороне клеток, прилегающих к капиллярам. Кишечный трансферриновый рецептор возвращается на каемчатый полюс энтероцита, а трансферрин гемического полюса постоянно уходит в кровь.
Трансферрин – гликопротеид, который экспрессируется всеми клетками, но в наибольшей степени – эритробластами и гепатоцитами. Он переносит железо во многие ткани, но в основном – в костный мозг, где захватывается его клетками, причем не только эритроидными.
В эритроидных клетках железо делится между митохондриями, где включается в гем, и белком ферритином.
В миелоидных клетках существенная его часть попадает в белок лактоферрин, а в макрофагах – в основном в ферритин.
В ферритине железо накапливается в виде кристалла гидрата закиси железа, содержащего более 4000 атомов, что обеспечивает депонирование, утилизацию и в небольшой мере – циркуляцию железа
Зарегистрируйся, чтобы продолжить изучение работы
. Следует отметить, что существует целое семейство тканеспецифических ферритинов: в макрофагах костного мозга (здесь их больше всего), печени, селезенке, а также в сидеробластах – эритробластических клетках костного мозга. Из ферритина железо высвобождается быстро (это регулируемый процесс). С течением времени, особенно при избытке железа (в том числе – в результате гемолиза), ферритин превращается в гемосидерин – малорастворимый комплекс, из которого железо высвобождается очень медленно.
Вообще же специального пути выведения железа из организма в норме не существует. В ионной форме оно в организме не присутствует. Почки не пропускают трансферрин в мочу. Железо выводится из организма в результате потерь ферритиновых фракций со слущивающимися энтероцитами, клетками кожи и слизистых [2]. И, конечно, при кровопотерях, что не является естественным путём у детей первых месяцев жизни, но встречается при различных патологических состояниях.
Окисление и транспорт железа в плазме крови
Церулоплазмин (ферроксидаза) – медьсодержащий фермент плазмы крови, относящийся к фракции α2-глобулинов, который осуществляет окисление ионов двухвалентного железа и является транспортным белком для ионов меди. На одну молекулу церулоплазмина приходится 6–8 атомов меди. Этот гликопротеин синтезируется, главным образом, гепатоцитами. Церулоплазмин не проникает через гемато-энцефалический барьер и синтезируется в мозге человека астроцитами [6], а в сетчатке глаза – клетками внутреннего ядерного слоя [17].
В плазме крови железо связывается с белком – апотрансферрином, который взаимодействует исключительно с трехвалентным железом. Апотрансферрин после связывания одного или двух атомов окисленного железа преобразуется в моно- или бижелезистый трансферрин, соответственно. Трансферрин переносит почти все железо плазмы крови, очень небольшое количество ионов железа транспортируется в комплексе с альбуминами и низкомолекулярными органическими соединениями и образуют пул нетрансферрин-связанного железа [6].
Проникновение железа в клетки
Перенос трехвалентного железа в клетки регулируется экспрессией трансферриновых рецепторов (1 и 2 типов). Их количество максимально на плазмолемме клеток эритроидного ряда и уменьшается по мере созревания этих клеток [19]. Они также присутствуют на базолатеральной части плазмолеммы энтероцитов, где обеспечивают регуляцию абсорбции железа из пищи. Так, поступление в энтероциты железа из плазмы крови снижает абсорбцию пищевого железа. Рецептор трансферрина связывает две молекулы бижелезистого трансферрина [11].
Рецепторы имеют внеклеточный (С-конец), цитоплазматический (N-конец) и трансмембранный домены. Последний содержит 62 а.о. и ковалентно связан с остатком пальмитиновой кислоты [91]. Константа ассоциации бижелезистого трансферрина с его рецепторами составлет 10–7–10–9, что в 30 и 500 раз выше, чем для моножелезистого и апотрансферрина, соответственно [2]. Рецепторы к трансферрину отсутствуют в мембране эритроцитов.
Рецептор трансферрина 1 типа – трансмембранный гликопротеин (180 кДа), состоящий из двух идентичных полипептидов (гомодимер) – 90 кДа, связанных дисульфиднымисвязями. Трансферриновые рецепторы 1 типа обладают высоким сродством к бижелезистому трансферрину и экспрессируются практически на всех клетках (эритроидные клетки, симпластотрофобласты и др.) [8]. В сыворотке крови присутствует растворимая форма рецептора трансферрина 1 типа, которая образуется в результате шеддинга мембранной формы рецептора при ее гидролизе и представляет собой ее внеклеточный фрагмент [10]. Концентрация растворимого рецептора трансферрина в плазме крови человека составляет 5,5 мг/л [7].
Гепсидин – основной негативный регулятор метаболизма железа в организме человека, который является пептидом, состоящим из 25 аминокислотных остатков; его вторичная структура представлена шпилькой, объединенной двумя дисульфидными связями. Гепсидин образуется из предшественника (84 а. о.), главным образом, гепатоцитами, а также макрофагами, адипоцитами и кардиомиоцитами, циркулирует в плазме крови, фильтруется почками и выделяется с мочой [5]. Гепсидин взаимодействует с ферропортином энтероцитов, макрофагов, симпластотрофобластов и др., вызывая его интернализацию и лизосомальную деградацию. Утрата ферропортина плазмолеммой перечисленных выше клеток приводит к снижению экспорта железа в плазму крови, его задержке в этих клетках и снижает насыщение трансферрина [11].
Увеличение количества железа в депо организма приводит к стимуляции синтеза гепсидина, который снижает абсорбцию железа энтероцитами и реабсорбцию нефроцитами, что приводит к уменьшению его концентрации в плазме крови.
Наоборот, снижение концентрации железа в клеточных депо приводит к репрессии синтеза гепсидина гепатоцитами и восстановлению транспорта железа [14].
Внутриклеточное железо
Наибольшее количество внутриклеточного железа содержится в гепатоцитах и мононуклеарных фагоцитах [6]. Соединения железа в клетке, отличающиеся строением и обладающие характерной функциональной активностью и биологической ролью, можно разделить на 4 группы [18].
Первая группа: гемопротеины – белки, которые в качестве простетической группы содержат гем (гемоглобин, миоглобин, нейроглобин, цитоглобин, цитохромы, циклооксигеназа, NO-синтаза, цитохром с-оксидаза, каталаза, гуанилатциклаза и некоторые пероксидазы –тиреопероксидаза, миелопероксидаза, лактопер-оксидаза, эозинофильная пероксидаза);
Вторая группа: негемовые железосодержащие ферменты — флавопротеины, имеющие железо-серные центры (ксантиноксидаза, аконитаза, феррохелатаза) или ферменты, в которых железо является кофактором (липоксигеназа, рибонуклеотидредуктаза, супероксиддисмутаза, тирозин",триптофан" и фенилаланингидроксилаза, а так-же пролилгидроксилаза) [10];
Третья группа: железо-связывающие белки (ферритин и гемосидерин) – основные цитозольные железо-связывающие белки, функция которых сводится к накоплению ионов трехвалентного железа и предотвращению их токсического действия в клетке [7]. Высокие уровни плазменного железа стимулируют синтез ферритина в клетках, в частности в гепатоцитах. Известно, что гепатоциты и звездчатые макрофаги участвуют в создании резервного пула железа в организме, причем в печени большая его часть (~1/3 железа организма) обнаруживается в гепатоцитах в составе ферритина. Запасы железа ферритина могут быть мобилизованы для нужд организма. Перегрузка гепатоцитов железом приводит к гепатотоксическому эффекту и повреждению этих клеток, что сопровождается воспалением. Воспаление в печени и некроз гепатоцитов вызывают повышение концентрации ферритина в плазме крови [14].
Есть данные, что сывороточный ферритин (изоферритин) является продуктом секреции гепатоцитов, а не результатом их разрушения.
Сывороточный ферритин содержит мало железа и, возможно, призван связывать свободное железо плазмы крови. Вероятно, он также снабжает железом некоторые клетки (на нейронах, лимфоцитах и др. клетках описаны ферритиновые рецепторы [10]) и отражает тканевые запасы железа. Так, плазменной концентрации ферритина 1 мкг/л соответствует 8–10 мг железа, связанного с ферритином в тканях [12].
Концентрация ферритина в сыворотке крови у мужчин (81–600 пМ) выше, чем у женщин (23–350 пМ) [13].
Ферритин – мультимерный водорастворимый гликопротеиновый комплекс, состоящий из 24 субъединиц (апоферритин): тяжелых – Н (heavy or heart), массой 21 кДа, и легких – L (light or liver), массой 19 кДа и различного количества атомов трехвалентного железа. Соотношение Н и L протомеров в апоферритине определяет его тканевые изоформы. Субъединицы формируют сферический ансамбль (внешний диаметр 12 нм) с внутренней полостью диаметром 8 нм, оболочка которого имеет 6 каналов диаметром 0,3–0,4 нм, через которые происходит поступление и освобождение железа. Молекулярный вес апоферритина – 450 кДа [7]. Тяжелые цепи ферритина имеют ферроксидазный центр и окисляют двухвалентное железо, после чего легкие цепи обеспечивают комплексирование трехвалентного железа. Один ферритиновый комплекс может связать до 4500 атомов окисленного железа, но обычно это количество не превышает 3000 атомов [10]. Железо депонируется в полости ферритина в составе солей – гидроксифосфатов – и не взаимодействует с его белковой частью [18].
Ферритин выполняет двоякую роль: во-первых, резервирует железо для нужд организма, а, во-вторых, защищает клетку от свободнорадикальных реакций, в которых принимает участие свободное железо [10]. Ферритин локализован, главным образом, в цитозоле клеток, однако, он обнаружен и в ядерном матриксе [16], где, возможно, обеспечивает железом ферменты и/или транскрипционные факторы, либо связывает свободное железо, препятствуя свободнорадикальному повреждению ДНК [12]. Также описан митохондриальный ферритин, который обеспечивает железом биосинтез гемсодержащих и железо-серных белков митохондрий, а также защищает митохондрии от действия свободного железа [14].
Мобилизация железа из ферритина происходит за счет протеолитического разрушения последнего. Продуктом неполной внутрилизосомальной деградации ферритина является гемосидерин [10].
Преобразование ферритина в гемосидерин начинается с перенасыщения ферритиновой молекулы ионами железа (при избытке внутриклеточного железа происходит его взаимодействие с белковой частью ферритина), после чего формируется аутофагосома и начинается лизосомальная деградация ферритина, перегруженного ионами железа. Гемосидерин является водонерастворимым железо-связывающим белком, резервирующим ионы железа в значительно большем количестве, нежели ферритин (более 4500 атомов на гемосидериновый комплекс).
Содержание железа в гемосидерине может достигать 40% от массы комплекса
50% реферата недоступно для прочтения
Закажи написание реферата по выбранной теме всего за пару кликов. Персональная работа в кратчайшее
время!
Задать вопрос
на новый заказ в Автор24. Это бесплатно.
