Ведение пациенток с наследственными формами тромбофилии в программах ВРТ

Введение

Наиболее серьезными и очень опасными осложнениями вспомогательных репродуктивных технологий являются тромботические осложнения. Изучение данной патологии является особенно актуальным в свете увеличения частоты использования ВРТ в мире. Так, в 2014 г. в Европе эти методики были применены более чем у 450 000 женщин [14]. Ситуацию осложняет и тот факт, что женщины, включаемые в программы ЭКО, имеют более высокий риск венозных тромбоэмболических осложнений. Это обусловлено многими объективными факторами: сопутствующей патологией, возрастом, наличием метаболического синдрома. Свою роль также играет и то, что бесплодие само часто бывает обусловлено тромбофилическими состояниями как приобретенными, включая антифосфолипидный синдром, так и генетически обусловленными. Распространенность тромбофилий у пациенток, включенных в программы ЭКО, согласно мировым данным, не высока (0,1-0,3%) [5], но учитывая тяжелые последствия ВТЭ, в т.ч. и смертельные, а также повышенный риск ВТЭ у пациенток с синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ), этот вопрос требует особого внимания.

Что такое тромбофилия?
Тромбофилия – заболевание системы крови, основным проявлением которого является склонность к тромбообразованию и нарушение гемостаза. Симптомами тромбофилии являются рецидивирующие множественные тромбозы различной локализации, часто возникающие в связи с беременностью, после хирургического вмешательства, физического перенапряжения, травмы. Последствиями тромбофилии служат инфаркт миокарда,тромбозы глубоких вен, инсульт, тромбоэмболия легочной артерии, нередко приводящие к фатальному исходу.

Кто входит в группу риска?
В группу риска входят пациенты, у кровных родственников которых регистрировались следующие клинические проявления: инфаркты, тромбоэмболии различной локализации, инсульты с манифестацией преимущественно в молодом возрасте и с различной степенью тяжести патологического процесса.

Каков механизм наследственно обусловленной тромбофилии?
С учетом большого количества факторов, принимающих участие в процессе свертывания, наследственная тромбофилия может быть обусловлена носительством нескольких мутаций.
Протромбин (фактор II) — гликопротеин плазмы, являющийся предшественником тромбина. Этот фермент является единственным, под действием которого происходит образование фибрина-мономера из фибриногена. Если пациент является носителем аллеля G20210A в гене протромбина, то изменения первичная структура в полипептидной цепи не происходит. В этом случае в крови уровень протромбина повышается на 30%, а риск развития тромбозов возрастает в 3–6 раз. В европейской популяции полиморфизм G20210А гена протромбина встречается у 1–4% людей [], а на Северо-Западе России регистрируется у 2,1% населения [16]. Наследуется полиморфизм аутосомно-доминантно.
При сочетании этого полиморфизма с гипергомоцистеинемией, с приемом оральных контрацептивов и во время беременности риск развития осложнений значительно усиливается.
Особой группой риска по неблагоприятному течению ВТЭ считаются пациенты с сочетанием полиморфизма G20210A в гене протромбина и фактора V Лейден. При таком сочетании повышается концентрации фактора II, что, в свою очередь приводит к увеличению содержания в крови тромбина. Тромбин, в свою очередь, активирует коагуляционный каскад, приводя к повышенному образованию активных факторов V, VIII, XI. В результате риск развития тромбоэмболических осложнений повышается в 16 раз.
Фактор V (проакцелерин, лабильный фактор) — это одноцепочечный гликопротеин плазмы крови. Является предшественником фактора Vа, компонента протромбиназного комплекса. Гетерозиготное носительство мутации повышает вероятность тромбоза в 5–10 раз, а гомозиготное — в 50–80 раз [6]. В Российской Федерации носителями гена в популяциях Центрального и Северо-Западного регионов России оказались 3,6% и 3,2% населения соответственно.
Фибриноген (фактор I) — это гликопротеин плазмы, представляющий собой единственный субстрат, из которого под действием тромбина образуется фибрин. Носительство аллеля –455А, обуславливающего данную патологию, определяется у 35,7% популяции Северо-Запада России в гетерозиготном состоянии и у 8,1% — в гомозиготном [4].
Гомоцистеин — это аминокислота, образующаяся в ходе метаболизма метионина. При накоплении в больших концентрациях гомоцистеин способствует активации прокоагулянтов и подавлению естественных антикоагулянтов. К гипергомоцистеинемии (ГГЦ) может приводить полиморфизм С677Т в гене метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), ключевого фермента фолатного цикла в организме человека. Наследуется полиморфизм по аутосомно-доминантному типу. Гомозиготное носительство выявляется у 15% европейского населения. В Северо-Западном регионе России генотип регистрируется у 39,5% населения [16].
Ингибитор активатора плазминогена I типа (PAI-I) также представляет собой гликопротеин и играет важную роль в регуляции работы фибринолитической системы, обеспечивая до 60% общей ингибиторной активности плазмы по отношению к активаторам плазминогена. В общей популяции данный вид полиморфизма выявляется у 20% человек [19], а в Северо-Западном регионе России генотип –675 4G/4G регистрируется у 35,6% популяции [4].
Исследования последних лет позволили выявить большое количество ранее неизвестных дефектов гемостаза, которые генетически обусловлены и предрасполагают к тромбообразованию. Они проявляются и при возникновении запускающего фактора (мутация протромбина G20210A, мутация фактора V Leiden, синдром липких тромбоцитов, гипергомоцистеинемия и пр.) [14, 15].
Таким образом, число носителей генов обуславливающих развитие тромбофилии, колеблется в популяции от 1-2% до 35,6%, при некоторых из них прием оральных контрацептивов и беременность повышают риск развития осложнений. Работами ученых подчеркивается необходимость проведения дальнейших исследований по изучению механизма тромбообразования и влияние его на развитие беременности.

Риск при беременности.
Важным фактором в диагностике наследственной (генетической) тромбофилии является то, что во время беременности она проявляет себя впервые. Это обусловлено появлением у беременной женщины третьего круга кровообращения – плацентарного, что создает дополнительную нагрузку на кровеносную систему. Плацентарный круг имеет целый ряд особенностей, которые способствуют образованию тромбов, т.к. плацента полностью лишена капилляров. Кровь матери из артерий попадает сразу в плаценту, где течет между ворсинками хориона, откуда попадает в пуповину.
При генетически обусловленной тромбофилии у женщин формируется недостаточная глубина инвазии трофобласта либо развивается дефект имплантации плодного яйца и неполноценная плацентация и, как следствие, эндотелиопатия [12, 19].
На сегодняшний день признаются следующие негативные эффекты наследственной тромбофилии:
- самопроизвольный аборт на сроке беременности более 10 недель;
- венозные тромбоэмболические осложнения у матери.
В настоящее время в литературе не отражены данные о том, что врожденная тромбофилия влияет на возможность зачатия и вынашивание плода на ранних сроках беременности (до 10 недель). Считается, что до этого срока беременность даже в случае имеющейся у будущей матери генетически обусловленной или приобретенной тромбофилии развивается нормально. Считается, что риск возникновения тромбозов у женщин, включенных в программы ВРТ, в 10 раз выше, чем популяционный риск у женщин репродуктивного возраста, который составляет 2-3 на 10 000 человек в год. В то же время при наличии СГЯ тромбоэмболические осложнения развиваются у 4% женщин, таким образом, риск развития по сравнению с общей популяцией возрастает в 20-40 раз.

Оценка факторов риска тромботических осложнений перед использованием вспомогательных репродуктивных технологий.
Перед включением пациенток в программы вспомогательных репродуктивных технологий необходима индивидуальная оценка факторов риска, включая индекс массы тела, тромбофилических состояний в семейном анамнезе и у конкретной пациентки, возраста, сопутствующих заболеваний

. Важно отметить, что многократные неудачи ЭКО ассоциируются с высокой


Рис. 1. Основные факторы риска при применении ВРТ у женщин с тромбофилией
частотой тромбофилий, таким образом, эти пациентки относятся к группе повышенного риска по развитию тромбоэмболических осложнений. Следовательно, женщины из этой группы могут быть подвержены
значительно более высокому риску развития тромбоэмболических осложнений. На рис. 1 отражены основные факторы риска у женщин, вступающих в процедуру ВРТ.


Рис. 2. Оценка риска тромботических осложнений перед началом программы ЭКО.
У таких женщин рекомендуется проводить обследование на наличие приобретенных и наследственных форм гемостаза. Это позволяет уже на этапе фертильных циклов начать обоснованную патогенетически профилактику низкомолекулярным гепарином, что обеспечивает создание оптимальных условий для имплантации. На рис. 2 отражена оценка риска тромботических осложнений перед началом программы ЭКО. Как видно из рисунка, в процессе оценки риска развития тромбоза необходимо дифференциация по риску развития артериальных и венозных тромбозов, а также проведение профилактических мероприятий по их предупреждению.

Ведение пациенток
при вспомогательных репродуктивных технологиях
Исследования, проводимые в различных странах, в том числе и в России, не дали пока однозначного ответа на вопрос о том, каков должен быть стандартный подход к ведению пациенток с тромбофилиями во время подготовки к протоколу ЭКО, поскольку единого мнения о роли тромбофилии в патогенезе бесплодия и имплантационных потерь нет. Поскольку результаты клинических исследований неоднозначны, то и рекомендации медицинских обществ в разных странах различаются, причем иногда очень значительно.
В настоящее время практически отсутствуют ограничения при проведении вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Отбор пациенток в программу ЭКО ведется очень широко, несмотря на то, что индукция суперовуляции связана со значительной экзогенной гормональной нагрузкой на организм женщины. При этом высока вероятность развития тяжелой формы синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ), следствие которого является высокий риск тромбоэмболических осложнений [14]. Частота синдрома гиперстимуляции яичников при проведении ЭКО варьируется от 15 до 29% в зависимости от используемой схемы стимуляции суперовуляции. Показано, что частота возникновения легкой степени синдрома регистрируется в 14% наблюдений, средняя – в 11%, вероятность развития тяжелой степени составляет 0,2% - 9%. Частота развития СГЯ зависит и от схемы: при использовании «чистой схемы», когда применяется только человеческий менопаузальный гонадотропин, частота этого осложнения составляет 15%. При использовании комбинированной схемы, использующей антиэстрогенные препараты + ЧМГ вероятность развития синдрома составляет уже 19%. Самая высокая частота СГЯ регистрируется при использовании а-Гл – 29% [9].
Точная и своевременная лабораторная диагностика лежит в основе выбора оптимальной терапии при лечении женщин с бесплодием и невынашиванием беременности. На первом этапе у пациенток с подозрением на наследственную тромбофилию необходимо выполнить тесты, позволяющие определить наличие данной патологии. Это
- определение состояний, ведущих к дефекту/дефициту антикоагулянтов: иммуноферментный анализ (ИФА), дефицит антитромбина, дефицит протеина S ИФА, дефицит протеина С ИФА;
- определение состояний, которые являются следствием генетических мутаций и способствуют наследственной склонности к повышению риска тромбозов: активация резистентности протеина C, мутация гена фактора V, полиморфизм гена протромбина (FII), высокие уровни факторов VIII, IX и XI, коагулограмма.
- определение состояний: гипергомоцистеинемия, полиморфизм гена MTHFR.
Однако для полноценной диагностики и назначения лечения необходимо также провести исследование ряда других лабораторных тестов, что можно сделать на последующем этапе. Потребность в расширенной лабораторной диагностике обусловлена тем, что рекомендации по лечению включают также и лиц с измененными перечисленными показателями.
Генетически обусловленные нарушения свертывания крови, являющиеся причиной тромбоэмболических нарушений, могут способствовать развитию кровотечений с коагулопатическим механизмом развития. Кровопотери, незначительно превышающие физиологические, особенно у женщин с тяжелыми гестозами, могут способствовать развитию ДВС-синдрома и геморрагического шока. Как кровотечения, так и тромбоэмболии являются одной из самых частых причин материнской смертности. Это необходимо учитывать при лечении наследственной тромбофилии и при отборе пациенток группы риска для лабораторной диагностики, а также в период возникновения осложненной беременности [8, 12].
Следующим практическим шагом является расширенное генетическое тестирование. Многочисленными исследованиями показано, что в развитии клинических проявлений наследственной тромбофилии участвует группа генов, определяющих состояние различных звеньев гемостаза [8-11], т. к. у таких пациенток обнаружено увеличение числа комбинаций неблагоприятных полиморфных вариантов генов. При отборе генов-кандидатов на роль основной причины невынашивания беременности было выявлено, что у женщин чаще выявлялись комбинации неблагоприятных генотипов, ассоциированных с наследственной тромбофилией, и уже в I триместре беременности наблюдалась склонность к гиперкоагуляции. В результате физиологическая адаптация системы свертывания у беременных превращается в патогенетическое звено осложнений беременности.
Российскими исследователями предложена система оценки результатов генетического тестирования лиц для выбора оптимальных лечебно-профилактических мероприятий [12]. Выбор пациенток базируется на определении тромбогенного потенциала во время беременности: степени и скорости агрегации тромбоцитов, D-димера (от I до III триместра беременности). Наиболее значимыми для повышения риска являются гомо- и гетерозиготные мутации в генах Factor V (FV), Factor II (FII), не менее важен C677T полиморфизм гена MTHFR. В зависимости от величины рассчитанного риска рекомендуются дополнительное обследование и лечебно-профилактические мероприятия.
Выделение группы риска для беременной определяет индивидуальную тактику ведения конкретной беременности, кратность выполнения лабораторных тестов и самое главное – направленность терапии (антиагрегантная и/или антикоагулянтная). Важным сроком для проведения данной терапии является период формирования плаценты. Терапия в этот период снижает отдаленные осложнения, связанные с наследственной тромбофилией: плацентарную недостаточность, тяжелые формы гестозов, задержку внутриутробного развития плода, преждевременную отслойку нормально расположенной плаценты.
К сожалению, полноценное лабораторное тестирование на наследственную тромбофилию не является обязательным для женщин, планирующих беременность и процедуры ВРТ, а также для беременных с наличием акушерской патологии, однако в настоящее время рекомендовано обследовать пациенток при наличии у них отягощенного акушерcко-гинекологического анамнеза и экстрагенитальной патологии в возрасте старше 35 лет, а также при беременности, индуцированной гормональными препаратами и синдроме гиперстимуляции яичников [9].
Контроль показателей свертывания крови должен проводиться у пациенток группы повышенного риска регулярно, не менее 1 раза в 1-4 нед в
зависимости от тяжести состояния, имеющихся изменений в коагулограмме, а также числа неблагоприятных генотипов, обнаруженных при генетическом тестировании