Стабильность лекарственных средств. Методы изучения

Введение

Актуальность темы заключается в том, что важность стабильности лекарственных средств определяется их назначением. Нестабильное лекарство не может быть эффективным в лечебном процессе, т.к. содержание действующих лекарственных веществ в нём снижается. Кроме того, нестабильное лекарство может оказаться токсичным для организма из-за образования промежуточных продуктов и продуктов распада. Стабильность лекарства является качественной характеристикой, гарантирующей его эффективность и безопасность в течение срока годности, декларированного производителем, после окончания которого препарат нельзя применять для лечения. Поэтому очень важно исследовать стабильность лекарственных средств при разработке регламента его производства. Стабильность лекарства находится в прямой зависимости от условий хранения, т.к. многие химические соединения изменяют свои свойства под действием повышенных или пониженных температур, света, газов и влажности воздуха.
Цель работы – исследовать стабильность лекарственных средств как качественную характеристику их эффективности и безопасности, а также методы определения стабильности в процессе хранения.
Для достижения поставленной цели выставлены для решения задачи:
Охарактеризовать стабильность лекарственных средств.
Исследовать факторы стабильности, механизм изменений в процессе хранения лекарственных средств.
Изучить методы исследования стабильности лекарственных средств.
Провести исследование лекарственных средств в аптечной организации в процессе различных условий хранения.
Объект работы – стабильность лекарственных средств. Предмет – изменение свойств лекарственных средств в процессе хранения.
При написании реферата использовано 23 источника.
Раздел 1 Стабильность лекарственных средств и её обеспечение

Понятие стабильности лекарственных средств и факторы, влияющие на неё

Стабильность лекарственного средства (ЛС), в соответствии с положением ОФС.1.10009.15 «Сроки годности лекарственных средств», - это способность сохранять химические, физические, микробиологические, биофармацевтические и фармакологические свойства в определенных границах на протяжении срока годности [4]. Общепринято фармакологами, медиками, фармацевтическими специалистами утверждение, что стабильность ЛС направлена на обеспечение ожидаемого фармакологического действия и отсутствия побочных реакций на продукты разложения лекарства в процессе хранения. Стабильность лекарства означает сохранение внешнего вида, растворимости, подлинности, чистоты, количественного содержания и микробиологической чистоты или стерильности лекарственного вещества в лекарственном препарате (ЛП) в течение установленного срока годности.
Как указано в утверждённом документе «Требования к исследованию стабильности фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов» стабильной считается субстанция лекарственного или вспомогательного вещества в ЛС, которая сохраняет совокупность свойств и «соответствует спецификации при хранении при температуре 25 °С и относительной влажности 60 % или при температуре 30 °С и относительной влажности 60 % (65 %) в течение двух лет, а также при 40 °С и относительной влажности 75 % в течение шести месяцев» [10].
При разработке нового ЛС должны быть учтены физико-химические свойства (плотность, вязкость, удельную энергию, внутримолекулярные связи, электропроводимость, ориентацию молекул в поверхностных слоях субстанции, растворимость) лекарственных веществ (ЛВ) и исследованы все возможные изменения в структуре компонентов под воздействием внешних факторов в течение установленного срока годности.
К факторам, которые влияют на лекарственные и вспомогательные вещества в составе ЛС, относятся влажность, световые источники, температура хранения, воздух [16].
Реакции разложения протекают быстрее с повышением температуры. Также следует учитывать летучесть ЛС, которую учитывают при определении условий хранения. Спиртосодержащие ЛП в прохладном месте сохраняют свою стабильность, а при повышенной температуре растворитель будет улетучиваться, что приводит к изменению качества (появление осадка, деградация экстрактивных веществ и др.). При повышенной температуре нельзя хранить ЛП, содержащие ментол, йод, йодоформ, дёготь, т.к. уменьшается количественное содержание ЛВ в препаратах. Некоторые препараты выдерживают низкие температуры, но температуру ниже 0°С не выдерживают бактерийные препараты, хотя условия их хранения подразумевают холодное место (0-8°С) [4]. При температуре ниже 9°С жидкий формальдегид превращается в полимер, кристаллический порошок параформ [13]. Антибиотики и витаминные препараты следует хранить при температуре до 10-20°С, а растворы антибиотиков разрушаются при температуре 6-20°С в течение нескольких дней. При многократном замораживании и оттаивании происходит криолиз ЛС (инсулина, прокаина, декстрозы), когда свойства ЛС изменяются и не восстанавливаются. Но самой особенной группой ЛС, для стабильности которых является очень важным соблюдение температурного режима, - это иммунобиологические ЛП (вакцины, сыворотки, бактериофаги, интерфероны, диагностикумы, тесты, иммуноглобулины). Стабильность этой группы ЛС обеспечивается соблюдением требований «холодовой цепи» в соответствии с нормативными документами, утверждёнными Главным санитарным врачом РФ [9,18]. Приказ МЗ РФ от 31.08.2016 г. № 646н регламентирует изучение распределения температуры в помещениях хранения, - температурное картирование [11,19].
На свету ЛС также подвергаются разложению, поэтому рекомендуется хранить их в упаковке, а многие ЛП предполагается хранить в защищённом от света месте. Фотоны солнечного света являются источником молекулярных и ионных превращений. Кроме того, следует влияние ультрафиолетовой части спектра, т.к. в аптечных организациях для стерилизации воздуха, в основном, используются УФ-облучатели. Неорганические соединения (соли, кислоты) устойчивы к свету, но в виде растворов они снижают свою стабильность. Намного меньше стабильность органических соединений, особенно фенолов, производных сульфаниловой кислоты, соединений с аминогруппой, амиды. При хранении на свету они изменяют окраску, форму кристаллов, растворимость [23]. Антибиотики тетрациклин и окситетрациклин на свету разлагаются с образованием продуктов с меньшей биологической активностью и с большей токсичностью (4-эпитетрациклина, ангидротетрациклина, 4-эпиангидротетрациклина), что внешне выражается потемнением ЛС [16]. Особо чувствительные к действию света ЛС (серебра нитрат, прозерин) хранят в светонепроницаемой упаковке в тёмном месте. В то же время соли железа (II) не только устойчивы на свету, но и повышают устойчивость к свету других ЛС.
Стабильность ЛС также зависит от влажности. При повышенной влажности ЛС, особенно гигроскопичные изменяют внешний вид, цвет, комкуются; появляются продукты разложения; фармакологическая эффективность снижется. При хранении ЛП растительного происхождения повышенная влажность способствует росту плесени и микроорганизмов, что приводит ЛС в негодность. При уменьшении влажности воздуха кристаллогидраты теряют кристаллизационную воду, изменяется количественное содержание, форма кристаллов и растворимость.
При хранении ЛС они могут взаимодействовать с кислородом и диоксидом углерода воздуха, что также влияет на сохранение свойств лекарственных веществ (ЛВ). Кислород воздуха инициирует окисление серусодержащих соединений, ЛС фенольной природы, содержащих непредельные связи. Углекислый газ воздуха приводит к изменению структуры оксидов металлов, солей щелочных металлов и слабых кислот, барбитуратов, многоатомных аминов [16].
Важным фактором стабильности ЛС является микробиологическая чистота окружающей среды. Поэтому в аптечных организациях и учреждениях, в помещениях фармацевтических производителей регулярно проводятся мероприятия по мониторингу соблюдения санитарного режима производства и изготовления ЛС в соответствии с требованиями Федерального закона от 30.03.1999 г. № 52-ФЗ [2]. Особенно это касается ЛС для парентерального введения, которые должны быть стерильны в соответствии с требованиями ОФС.1.4.1.0007.15 «Лекарственные формы для парентерального применения» [5]. Все контрольные мероприятия разрабатываются и утверждаются в соответствии с Программой производственного контроля на основании договора организации с контролирующим органом Роспотребнадзора [52]. Исходное сырьё, а именно, активные фармацевтические субстанции, вспомогательные вещества, растворители, вспомогательные материалы и средства, технологическое оборудование, поверхности и воздух помещений должны соответствовать требованиям регламента по микробиологической чистоте.
Важна здесь и механическая чистота, т.к. остатки промежуточных продуктов синтеза ЛС могут вызывать реакции, нарушающие стабильность лекарства при хранении. На стабильность синтезируемой субстанции ЛС в технологическом процессе влияют условия кристаллизации (форма граней, размеры кристаллов, степень их роста), чистота растворителей, условия окружающей среды (соблюдение температуры, влажности воздуха) в производственных помещениях. Излишнее механическое воздействие на лекарственные субстанции при технологических операциях при измельчении, прессовании, ультразвуковой обработке) может способствовать изменению и деградации молекулярной, ионной, а особенно, - кристаллической решётки ЛВ

. Форма кристаллов меняется, происходят физические и физико-химические превращения. Разрушение связей внутри молекул и между ними со временем не будет гарантировать стабильность ЛС. Излишнее измельчение в последующем могут способствовать гидролизу ЛВ, являющимися сложными эфирами [23].
Стабильность ЛС находится в очень тесной связи с материалом первичной упаковки, которая находится в непосредственном контакте с ЛВ. Упаковка должна быть индифферентной к ЛВ и вспомогательным веществам в составе ЛС, должна обеспечивать защиту лекарства от воздействия внешних факторов (температура, влажность, воздух, свет, микроорганизмы) на протяжении декларированного производителем срока годности.
Таким образом стабильность ЛС обеспечивается соблюдением условий производства, транспортировки и хранения ЛС. Технология производства должна соответствовать утверждённому промышленному регламенту в соответствии с требованиями Правил надлежащей производственной практики, которые сформулированы в Национальном стандарте РФ ГОСТ Р ИСО 52249-2009 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств» [8].
Указания по хранению рекомендуются производителем в маркировке на основании проведённых исследований стабильности ЛС. На упаковке могут быть указаны особые условия хранения, например, «не выдерживают замораживания». Нельзя использовать такие термины, как «условия окружающей среды» или «комнатная температура». Срок годности указывает, в течении какого времени ЛП будет соответствовать утверждённому стандарту качества, по истечению которого его применять нельзя.
Выполнение требований гарантирует стабильность ЛП в течение срока годности. Требования хранения ЛС регламентируют ГФ РФ XIV издания в ОФС.1.1.0010.15 «Хранение лекарственных средств», Приказ МЗ РФ от 23.08.2010 г. № 706н (в ред. от 28.12.2010 г.) «Об утверждении Правил хранения лекарственных средств», Приказ МЗ РФ от 31.08.2016 г. № 646н «Об утверждении правил надлежащей практики хранения и перевозки лекарственных препаратов для медицинского применения».
Процессы, происходящие при хранении лекарственных средств и их предупреждение
Нестабильность ЛС, т.е. изменение его качества и эффективности может сопровождаться изменением внешнего вида. Это может быть изменением цвета, появлением запаха, осадка в жидкой лекарственной форме (ЛФ), расслаиванием, разрушением твёрдых ЛФ (появление трещин, рассыпание при извлечении из упаковки) и другими внешними проявлениями изменения ЛП. Но нередко изменения структуры ЛС внешне не проявляются, при этом снижаются терапевтические эффекты после их приёма.
Стабильность ЛС может нарушаться вследствие химических процессов, которые отражены в Таблице 1 [16].
Таблица 1
Химические превращения в ЛС при хранении
Химические процессы Сущность процесса
Гидролиз Химический процесс, происходящий при хранении сложных эфиров, амидов, лактонов, лактамов, имидов, уретанов, уреидов. Некоторые из них гидролизуются даже в кристаллическом виде при повышенной температуре и влажности воздуха. Следы солей металлов (меди, цинка, железа) в этом случае катализируют процесс.
На скорость гидролиза жидких ЛФ значительно влияют растворители. Обычно растворителем служит вода, а в ней повышается возможность гидролиза. Но при использовании воды в сочетании с пропиленгликолем константа скорости гидролиза заметно снижается.
Гидролиз солей, образованных слабым основанием и сильной кислотой, происходит, например, в растворах солей алкалоидов и синтетических азотистых оснований. Нагревание раствора во время стерилизации и разведение увеличивают степень гидролиза. Усиление гидролиза происходит при подщелачивании раствора силикатами щелочных металлов, входящих в состав стекла. Это возможно в растворах солей стрихнина, папаверина и других веществ даже при незначительном повышении рН.
Окисление Происходит под действием кислорода, света, вызывает разложение ЛВ. Активизируют процесс окисления повышенная температура, влажность, ультрафиолетовое облучение. Фенолы окисляются в кристаллическом состоянии. При растворении процесс окисления активируется. Особенно легко окисляются вещества, проявляющие восстановительные свойства (альдегиды, гидразиды, производные фенотиазина). Признаками окисления являются изменения окраски или появление опалесценции. Примеси тяжелых металлов (железа, меди, свинца, никеля) являются катализаторами окисления. Очень часто процессу окисления предшествует процесс гидролиза (например: сульфацила-натрия) или, наоборот, гидролиз следует за окислительным процессом (аскорбиновая кислота).
Изомеризация Образование рацематов является причиной снижения фармакологического действия лекарственных веществ, обладающих оптической активностью. Оптические изомеры отличаются друг от друга по фармакологической активности иногда в несколько раз. Например, l-изомер адреналина в 15-20 раз активнее d-изомера. В растворе адреналина под действием света постепенно происходит процесс образования рацематов – смеси обоих изомеров и активность вещества заметно снижается.
Полимеризация При хранении ЛВ под влиянием температуры, света и изменения рН среды протекают реакции полимеризации и поликонденсации. Например, при хранении формалина при температуре ниже 9°С образуется твердое вещество — параформ.
С целью получения стабильного ЛС на основе знания физико-химических свойств ЛВ и вспомогательных веществ (ВВ), а также физических и химических преобразований в ЛС применяют различные методы их стабилизации [21]:
- физические;
- технологические;
- химические;
- микробиологические.
Физические методы стабилизации подразумевают создание упаковки, обеспечивающей её стабильность и сохранение качества. Для предупреждения окисления ЛВ следует обеспечить максимальную герметизацию во избежание попадания кислорода, отсутствие примесей, катализирующих процесс окисления. В производстве упаковок всё чаще используются новые полимерные материалы, многослойные композиции, светонепроницаемое стекло. Большую роль в стабильности ЛС играют однодозовые упаковки для однократного применения.
Физические свойства ЛВ используют в инновационных технологиях создания лекарств. В настоящее время предложен ряд физических приемов повышения стойкости лекарств в процессе их приготовления и хранения. Например, используется сублимационная сушка термолабильных веществ, ампулирование растворов в токе инертных газов, нанесение защитных покрытий на твердые гетерогенные системы (таблетки, гранулы, драже) и микрокапсулирование, создание современных систем доставки ЛС (наносистемы, липосомальные, магнитоуправляемые системы) [20].
Многие лекарственные препараты, используемые в онкологии (Алкеран, Алимта, Араноза, Лизомустин и др.), а также антибиотики являются термолабильными веществами, легко гидролизуются в присутствии влаги. Для обеспечения создания стабильного при хранении препарата используют технологию сублимационной сушки с использованием вспомогательных веществ - криопротекторов (спиртов, углеводов, водорастворимых полимеров). Вспомогательные вещества позволяют предотвратить фазовые переходы лекарственного вещества при производстве лекарства. Необходимо подтвердить стабильность лиофилизированных лекарственных препаратов после их восстановления в условиях и при максимальном периоде хранения, указанных в инструкциях по использованию на контейнерах, упаковках и (или) в листках-вкладышах. Такая информация о лекарственном препарате должна соответствовать Требованиям к инструкции по медицинскому применению лекарственных средств и общей характеристике лекарственного препарата для медицинского применения [22]. Известно, что многие антибиотики пенициллинового ряда в растворах имеют срок хранения не более 1 суток, а в виде лиофилизата, - в течение 2-3 лет.
Наиболее предпочтительные методы создания стабильных ЛС в настоящее время с точки зрения биофармацевтической доступности и безопасности являются физический и технологический методы. Но чаще всего для стабилизации ЛС, особенно те, которые проходят стадию стерилизации, а также гетерогенные системы (суспензии, эмульсии) стабилизируют химическим методом, - добавлением вспомогательных химических соединений.
Например, для стабилизации ЛВ, подвергающихся гидролизу, регулируют рН растворов этих ЛВ. Константа скорости гидролиза зависит от рН раствора. Можно установить с помощью буферных растворов интервал значений рН среды, при котором константа скорости гидролиза имеет минимальную величину. Ингибируют процессы гидролиза также растворы хлористоводородной кислоты и растворы щелочи, соли (натрия хлорид), поверхностно-активные вещества (ПАВ), например, лаурилсульфат, додецилсульфат натрия, поливинилпирролидон. С помощью ПАВ стабилизируют ЛФ анестетиков, антибиотиков, мази, эмульсии, суспензии [21].
Особую группу ЛС, которые, как правило стабилизируют химическими веществами, - это парентеральные ЛС и гетерогенные системы. Для стабилизации парентеральных растворов к ним добавляют кислоты, щёлочи, буферные растворы, комплексоны, антиоксиданты в зависимости от химических свойств ЛВ