Практика применения антибиотикотерапии в педиатрии и ее влияние на чувствительность пневмококков

Введение
Антибиотики – химиотерапевтические средства, избирательно влияющие на возбудителей заболеваний либо мешающие увеличению опухолей в организме. На антибиотики доводится 50% абсолютно всех фармакологических препаратов. За последнее время раскрыты тысячи антибиотиков, однако в практике применяется ограниченное количество, данное сопряжено с тем, что большая часть антибиотиков не удовлетворяют условиям практической медицины.
Антибиотики считаются одними из более обширно применяемых медикаментов в педиатрической практике, при данном больше всего их назначают по поводу среднего отита [1]. В взаимосвязи с стремительно растущим увеличением резистентности бактерий к антибиотикам в минувшие года прилагается большое количество усилий с целью разработки рекомендаций согласно рациональному их использованию, из-за чего же уменьшилась частота назначения антибактериальных средств у детей [2]. Наравне с данным не так давно проведенные перемены в законодательстве относительно выполнения клинических изучений новейших препаратов обеспечивают приобретение большего числа информации о использовании новейших медикаментов у детей. Данные направленности могут послужить причиной к уменьшению частоты возникновения резистентных микроорганизмов и наиболее аргументированному применению антибактериальных агентов в педиатрии.
Антибиотикотерапия в педиатрии остается важной и непростой задачей. "Вечные" трудности развития естественных механизмов охраны детского организма и его уязвимости воздействию разнообразных инфекционных условий, увеличение напряжения экономических и общественных обстоятельств жизни дополняются исключительно профессиональными для доктора-педиатра проблемами розыска подходящей стратегии антибиотикотерапии в безгранично расширяющемся море новейших современных антибиотиков.
1. Особенности фармакокинетики и фармакодинамики антибиотиков у детей
Особенности фармакокинетики и фармакодинамики ряда противобактериальных веществ считаются основными условиями, характеризующими их результативность. Они обязаны учитываться при подборе препарата, в особенности при назначении детям. Фармакокинетика определяет всасывание, распределение и выведение препарата, а фармакодинамика — его результаты, динамичность либо токсичность. К условиям, оказывающим большое влияние на данные характеристики, причисляют гестационный и хронологический возраст, характерные черты главной и сопутствующей патологии, лекарственные взаимодействия и тканевое разделение.
Наряду с данным особенности бактерицидного/бактериостатического воздействия могут воздействовать на результативность некоторых антибиотиков. Имеется два ключевых типа бактерицидного воздействия антибактериальных средств. Воздействие на бактерии подобных антибиотиков, как аминогликозиды и фторхинолоны, считается концентрационно-зависимым, то есть наиболее высокие концентрации препарата содействуют ликвидации бактерий в огромной степени. Подобные антибиотики, как β -лактамы, ванкомицин, клиндамицин и макролиды, показывают времязависимую результативность, то есть чем наиболее длительное время сберегается концентрация больше минимальной запрещающей концентрации (МПК), тем более результативность бактериальной эрадикации [3].
Возрастные факторы
Фармакокинетика и фармакодинамика антибиотиков находится в зависимости от года и стадии развития педиатрического больного. Перемены печеночной и почечной функций, сопряженные с ростом и формированием детей, в том числе приводят к переменам метаболизма препаратов. Совместно с тем отличия в содержании тканевой и межтканевой жидкости, а кроме того в площади поверхности туловища обусловливают разное разделение вещества в средах организма [4]. Промежуток новорожденности считается прекрасным образцом воздействия данных отличий на дозирование конкретных антибактериальных препаратов.
Вследствие незрелости экспрессии печеночных ферментов присутствие появление на свет экскреция билирубина у только что родившихся снижена, что приводит к увеличению содержания у них неконъюгированного билирубина. Многие антибактериальные средства (к примеру, цефтриаксон и сульфаниламиды) имеют все шансы побуждать повышение билирубинемии из-за «вытеснения» билирубина из сопряженного с альбумином состояния. Из-за риска билирубиновой энцефалопатии и формирования ядерной желтухи от использования данных веществ у только что родившихся с гипербилирубинемией необходимо отказаться.
Сниженная гломерулярная фильтрование и тубулярная секреция значительно влияют на почечный клиренс строя антибиотиков. β -лактамы, ванкомицин и аминогликозиды считаются образцом подобных препаратов и призывают корректировки дозы и частоты внедрения. По этой причине зачастую нужен мониторинг ренальной функции и концентраций антибиотиков в сыворотке.
Особенности главного заболевания
Некоторые хронические болезни имеют все шансы оказать влияние на фармакокинетику и фармакодинамику препарата. К примеру, у пациентов муковисцидозом прослеживается повышение объема распределения лекарства и наиболее стремительная элиминация лекарств, часто используемых при данном заболевании. Таким образом, -лактамы, аминогликозиды и хинолоны показывают модифицированную фармакокинетику в этой группе больных по сопоставлению с личностями без муковисцидоза.
Лекарственные взаимодействия
Назначение некоторых веществ вместе с антибиотиками может поменять сывороточные сосредоточения обоих препаратов. К примеру, связь макролидов с теофиллином воздействует на печеночный метаболизм, то что приводит к увеличению уровней теофиллина и риску формирования токсичности. Макролиды кроме того уменьшают экскрецию карбамазепина, циклоспорина, варфарина и ингибиторов протеаз [5].
Особые токсические эффекты у детей
Тетрациклины могут тормозить увеличение костной ткани и доводить к окрашиванию зубов у ребенка меньших возрастных групп, по этой причине их как правило не применяют в возрасте вплоть до 8 лет. Невзирая на данное, медикаменты тетрациклинового ряда имеют все шансы применяться при излечении пятнистой лихоманки скалистых гор (rocky mountain spotted fever) либо эрлихиоза в каждом возрасте по причине их большой эффективности в взаимоотношении соответствующих патогенов [6]. Определено, то что отмеченные выше побочные результаты считаются дозозависимыми и кумулятивными, по этой причине возможность формирования серьезной токсичности при излечении клещевых инфекций тетрациклинами довольно невелика. Среди веществ тетрациклинового ряда доксициклин наиболее предпочтителен для использования у детей, так как неинтенсивно вяжется с кальцием.
2. Группы антибиотиков, применяемых в педиатрии
β-лактамные антибиотики считаются главной составляющей арсенала противобактериальных препаратов, используемых в педиатрии. Данные препараты хорошо переносятся, считаются не опасными и крайне результативными по взаимоотношению к основной массе бактериальных микроорганизмов, с какими встречается педиатр в собственной практике.
Пенициллины
Пенициллины остаются препаратами подбора при многочисленных инфекциях у ребенка. Возрастающая резистентность ограничивает применение природных пенициллинов. Но формирование пенициллинов с расширенным антимикробным спектром, пенициллиназоустойчивых производных и композиций пенициллинов с ингибиторами β- лактамаз позволило продлить обширное использование пенициллинов.
Пенициллин G и пенициллин V остаются препаратами первой линии при инфекциях, стимулированных восприимчивыми стрептококками, в том числе фарингит, обусловленный стрептококком категории А. Наравне с данным природные пенициллины считаются веществами выбора при сифилисе, менингококковой инфекции, листериозе, а кроме того при неонатальной инфекции, порожденной стрептококком категории В.
Стафилококки, к примеру Staphylococcus aureus, сформировали резистентность к естественным пенициллинам путем продукции пенициллиназ. Устойчивые к разрушению пенициллиназами полусинтетические пенициллины были сформированы посредством прибавления ацильного радикала к β- лактамному кольцу.
Аминопенициллины (ампициллин и амоксициллин) были синтезированы равно как антибиотики с расширенным диапазоном воздействия, содержащим, помимо прочего, грамотрицательные бактерии и энтерококки. Первоначально аминопенициллины были энергичны в отношении подобных грамотрицательных бактерий, равно как Escherichia coli, Proteus spp., Salmonella и не вырабатывающий β-лактамазу Haemophilus influenzae. Но в связи с переменой профиля восприимчивости к аминопенициллинам во многочисленных географических регионах они прекратили быть препаратами первой направления при излечении ряда инфекций, стимулированных данными микроорганизмами

. Но повышение дозы аминопенициллинов приводит к увеличению сывороточных концентраций препарата, превышающих МПК, что предоставляет нужный бактерицидный эффект [7]. К примеру, использование амоксициллина в дозе 80–100 мг/кг/сут. из-за три приема вместо 40 мг/кг/сут. станет наиболее результативным при излечении среднего отита либо синусита, инициированного пенициллинустойчивыми штаммами S. pneumoniae. Амоксициллин имеет наилучшую биодоступность в сопоставлении с ампициллином при пероральном приеме и считается препаратом подбора в случае потребности использования аминопенициллинов per os. Из-за наилучшего всасывания и наиболее комфортного использования многочисленные доктора предпочитают применять амоксициллин взамен пероральных форм пенициллина при излечении стрептококкового фарингита либо с целью профилактики инфекционного эндокардита при проведении инвазивных манипуляций (к примеру, при экстракции зубов) у больных высокого риска.
Резистентность к пенициллинам реализуется множеством различных механизмов. Основной из них — это продукция β-лактамаз. Их инактивация может быть достигнута с помощью применения ингибиторов β-лактамаз, которые необратимо связываются с данными энзимами, что предотвращает гидролиз пенициллинов. Комбинирование ингибиторов β-лактамаз с некоторыми пенициллинами расширило возможности выбора антибактериальных препаратов в педиатрической практике. Амоксициллин/клавуланат (Аугментин) является наиболее часто используемым препаратом подобного рода у детей. Он имеет дополнительную активность в отношении S. aureus, β-лактамазопродуцирующего H. influenzae и многих анаэробов. Это превосходный препарат для лечения среднего отита, синуситов.
Новая форма препарата с более высоким содержанием амоксициллина позволяет использовать амоксициллин/клавуланат для лечения инфекций, вызванных штаммами S. pneumoniae с повышенной устойчивостью к аминопенициллинам. В одном из исследований установлено, что применение амоксициллина/клавуланата в высокодозовом режиме приводило к эрадикации 98 % (в том числе 91 % пенициллинрезистентных) штаммов S. pneumoniae у детей с острым средним отитом [11]. Количество гастроинтестинальных побочных эффектов, ассоциированных с применением клавуланата, не отличалось от такового у первоначальной лекарственной формы [11, 12]. Кроме того, амоксициллин/клавуланат (Аугментин) является прекрасным выбором для лечения инфекций нижних дыхательных путей, при многих инфекционных патологиях кожи и мягких тканей, а также эффективен при укусах животных.
Цефалоспорины
Цефалоспорины I поколения
Два более часто применяемых в педиатрической практике препарата цефалоспоринов I поколения — цефазолин (для парентерального использования) и цефалексин (для использования per os). Они в большей степени применяются при инфекциях кожи и мягких материалов, стимулированных стрептококками и восприимчивыми штаммами S. aureus. Данные вещества кроме того результативны (в наиболее высоких порциях) при излечении инфекций костей и суставов у детей. Два средства доказали собственную безопасность и результативность у детей.
Цефалоспорины II поколения
Цефалоспорины II поколения имеют наиболее обширный диапазон активности, в том числе грамотрицательные бактерии. К тому же представители данного поколения цефалоспоринов слабо проходят через гематоэнцефалический барьер. Исключением считается цефуроксим (существуют подтверждения его попадания в центральную нервную систему), но его использование при излечении бактериального менингита было сопровождаемым более запоздалым эффектом по сопоставлению с цефтриаксоном и более высокой частотой ототоксичности [10].
Цефалоспорины III поколения
Наиболее обширно применяемые у детей цефалоспорины III поколения для парентерального использования — цефтриаксон, цефотаксим и цефтазидим — имеют значительную активность в отношении Enterobacteriaceae по сопоставлению с цефалоспоринами II поколения. Они активны в отношении пенициллинрезистентного S. pneumoniae, Haemophilus, Neisseria, и Moraxella spp. и не активны в взаимоотношении энтерококков, Bacteroides и Listeria. Данные вещества по антистафилококковой активности, но, уступают иным поколениям цефалоспоринов и полусинтетических пенициллинов.
Цефтриаксон комфортен для использования, так как потребует единоразового внутримышечного либо парентерального внедрения при большинстве инфекций. Цефтриаксон формирует высокую пиковую концентрацию в сыворотке и высокоэффективен вопреки большинства резистентных инфекций, стимулированных S. pneumoniae.
Цефотаксим владеет аналогичным с цефтриаксоном спектром воздействия и не имеет ограничений для использования у только что родившихся. Цефтазидим считается одним-единственным цефалоспорином III поколения, к которому может быть чувствительна синегнойная палочка. В целом препараты данной категории переносятся хорошо.
Пероральные цефалоспорины II и III поколений не достаточно результативны в вариантах инфекций, стимулированных умеренно либо высоко резистентными к пенициллину пневмококками.
Цефалоспорины IV поколения
Цефалоспорины IV поколения предполагают собою двуполярные ионные структуры, являющиеся слабыми индукторами выработки β-лактамаз. Они также имеют низкую аффинность к β-лактамазам и наиболее стремительно попадают в грамотрицательные бактерии. Считается, то что данное ограничивает рост резистентности грамотрицательных микроорганизмов к данным веществам. Цефепим считается единственным одобренным антибактериальным веществом данного поколения. Он высоко а ктивен в отношении грамположительных бактерий, в том числе метициллинчувствительный S. aureus, β-гемолитический стрепто кокк и многие коагулазонегативные стафилококки. Он кроме того владеет наивысшей активностью среди абсолютно всех цефалоспоринов в отношении пенициллин-резистентных пневмококков и весьма большой активностью против H. influenzae, Neisseria spp., Pseudomonas spp. и Enterobacteriaceae [8]. Цефепим одобрен для использования у детей 2 месяцев и постарше.
Карбапенемы
Главная структура этих веществ аналогична пенициллину. Но их высокая результативность может быть разъяснена определенными структурными отличительными чертами. К примеру, алкил-тиоловая боковая цепь предоставляет карбапенемам антисинегнойную активность, а вследствие наличию гидроксиэтиловой боковой цепи они нечувствительны к основной массе β-лактамазных фермен тов. Карбапенемы имеют более обширный антибактериальный спектр среди абсолютно всех используемых на сегодняшний день антибиотиков. Они активны вопреки грамположительных бактерий (из-за исключением метициллинрезистентного стафилококка) и Enterococcus faecium, многочисленных анаэробных и грамотрицательных возбудителей, в том числе продуцирующих широкий диапазон β-лактамаз.
Первоначальным карбапенемом, разрешенным с целью использования у взрослых, был имипенем/циластатин. Ограниченный опыт использования у детей и формирование судорог при излечении менингита не предоставляет возможности обширно использовать его в педиатрической практике [9].
Меропенем разрешен для использования у детей с 3 месяцев жизни. Он владеет огромной антипсевдомонадной активностью, нежели имипенем, но меньше активен в взаимоотношении грамположительных возбудителей. Допустимо использование данного вещества при менингите, фебрильной нейтропении, пневмонии, внутриабдоминальных инфекциях, а кроме того инфекциях кожи и костно-суставной системы. У детей меропенем остается препаратом подбора при наличии бактерий, продуцирующих обширный спектр β-лактамаз, а также продуцирующих AmpC β-лактамазы. Использование карбапенемов обязано быть ограничено случаями более значительных инфекций по причине того, что их применение ассоциируется с значимым увеличением количества полирезистентных микроорганизмов [3].
Монобактамы
Последними представителями β-лактамов являются монобактамы. Азтреонам — это единственный существующий моноциклический β-лактам. Из-за отличительных черт собственной структуры он связывается в большей степени с пенициллинсвязывающими протеинами грамотрицательных бактерий. Диапазон его противомикробной активности аналогичен с аминогликозидами. Он довольно высоко активен в взаимоотношении грамотрицательных возбудителей, в том числе P. aeruginosa.
МАКРОЛИДЫ
Эритромицин считается природным макролидом. Он имеет нехорошую биодоступность и большое количество гастроинтестинальных побочных результатов. В заключительное время прослеживается увеличение резистентности к макролидам у S. pneumoniae и H