Постантибиотический эффект при лечении пневмонии

Введение

История вопроса и его актуальность.
Революционным шагом в лечении пневмонии стало открытие пенициллина в 1928 году, Александром Флемингом. Так как пневмония была одной из ведущих причин смертей при заболевании дыхательных путей от начала существования человечества. И по коэффициенту смертности заболевание конкурировало только с туберкулезом. Это обеспечило триумфальный успех применения антибиотиков и значительно снизило смертность.
В современной медицине используется широкий антибактериальных средств, что обеспечивает подавление любых микроорганизмов вызывающих пневмонию.
Практика антибактериальной терапии постоянно совершенствуется. В конце прошлого века появилось новое понятие в медицинской и фармацевтической практике – постантибиотический эффект.
Под данным термином понимается длительное подавление жизнедеятельности микроорганизмов после недлительного контакта с антибиотиком. То есть сохранение антибактериальной активности препарата после его отмены.
В основе возникновения постантибиотического эффекта лежат необратимые изменения в рибосомах микроорганизмов, следствием чего является стойкий блок транслокации. За счет чего и увеличивается действие препарата на срок, необходимый для ресинтеза новых функциональных белков в микробной клетке.
Также к основным фармакологическим особенностям возникновения постантибиотического эффекта можно отнести: хорошее проникновение антибиотика в ткани с последующим накоплением в них, что обеспечивает высокие тканевые концентрации. Накопление антибактериальных средств в иммунокомпетентных клетках, которые доставляют препарат в очаг инфекции. И медленное высвобождение препарата из клеток, что позволяет длительно сохранять внутритканевые и внутриклеточные концентрации препарата.
Постантибиотческий эффект дает возможность использовать препарат для пятидневных и даже трехдневных курсов терапии. Что является более удобным для врача и пациента.
Стремление обеспечить высокую эффективность лечения пневмонии при уменьшении его стоимости и сокращения числа инъекций сделало изучение постантибиотического эффекта более актуальным. Это привело к созданию программы ступенчатой терапии, при которой лечение пациента начинается с использования инъекций и при достижении оптимального клинического эффекта заменяется пероральным применением антибиотика.


Цели и задачи учебно-исследовательской работы.
Основной целью проведения данной учебно-исследовательской работы ставится изучение эффективности препаратов, обладающих постантибиотическим эффектом при лечении пневмонии, на основе изучения литературы, фармакокинетических (ФК) и фармакодинамических (ФД) свойств препаратов обладающих подобным действием.
К задачам данного исследования относится:
Изучение научно-методической литературы по антибактериальной терапии в лечении пневмонии.
Анализ научно-методической литературы по этому вопросу.
Изучение состояния вопроса.
Выявление эффективности применения антибиотических веществ при лечении пневмонии.
Выявление более эффективных групп по выраженности постантибиотического эффекта.
Подведение итогов по проведенной научно-исследовательской работе студента.


Классификация антибиотических лекарственных средств, применяемых при лечении пневмонии.
По химической структуре:
Бета-лактамные антибиотики.
Пенициллины.
Биосинтетические.
Пенициллин.
Бензилпенициллин.
Аминопенициллины.
Амоксициллин.
Ампициллин.
Полусинтетические пенициллины.
Оксациллин.
Нафциллин.
Карбенициллин (динатриевая соль).
Клоксациллин.
Флуклоксациллин.
Азлоциллин.
Карфециллин.
Карбенициллин (инданил натрий).
Мезлоциллин.
Талампициллин.
Ацидоциллин.
Цефалоспорины.
I генерации.
Цефалоспорины I генерации не используются в лечении пневмонии.
II генерации.
Цефазолин.
Цефамезин.
III генерации.
Цефтриаксон.
Цефотаксим.
Цефуроксим.
Карбапенемы.
Меропенем.
Имипинем.
Макролиды.
Эритромицин.
Азитромицин.
Кларитромицин.
Спирамицин.
Рокситромицин.
Диритромицин.
Тетрациклины.
Аминогликозиды.
Стрептомицин.
Гентамицин.
Канамицин.
Неомицин.
Амикацин.
Фторхинолоны.
I поколение.
Пефлоксацин (в настоящее время при лечении пневмонии в медицинской практике не применяется).
Офлоксацин (в настоящее время при лечении пневмонии в медицинской практике не применяется).
Ципрофлоксацин (в настоящее время при лечении пневмонии в медицинской практике не применяется).
II поколение.
Ломефлоксацин (в настоящее время при лечении пневмонии в медицинской практике не применяется).
Норфлоксацин (в настоящее время при лечении пневмонии в медицинской практике не применяется).
III поколение.
Левофлоксацин.
Спарфлоксацин.
IV поколение.
Моксифлоксацин.
Гемифлоксацин.
По выраженности постантибиотического эффекта (значительный постантибиотический эффект выражен у макролидов, в меньшей степени у фторхинолонов и практически отсутствует у бета-лактамных антибиотиков)
Макролиды.
Эритромицин.
Азитромицин.
Кларитромицин.
Диритромицин.
Рокситромицин.
Спирамицин.
Фторхинолоны.
III поколение.
Левофлоксацин.
Спарфлоксацин.
IVпоколение.
Моксифлоксацин.
Гемифлоксацин.
Бета-лактамные антибиотики.
Бензилпенициллин.


Формулировка рабочей гипотезы.
Известно, что наиболее отчетливый постантибиотический эффект антибиотики проявляют против S.Pneumoinae (бактерия, которая в большинстве случаев вызывает пневмонию, особенно в эпидемии гриппа), за счет создания высоких концентраций вещества в легочной паренхиме. При этом в существующих данных из источников (медицинская и фармацевтическая литература, журналы, таблицы, медицинские сайты) на данный момент исследования недостаточное освещение получил вопрос о постантибиотическом эффекте бета-лактамных антибиотиков. Известно только то, что бензилпенициллин обладает слабыми постантибиотическими свойствами, но что касается остальных предстваителей данной химической группы антибиотиков, остается неизвестным. Предполагаю, что остальные представители бета-лактамных антибиотиков будут оказывать примерно такое же постантибиотическое действие, как и бензилпенициллин, но не смогут достичь такого же эффекта, как и фторхинолоны и макролиды.


Изучение ФК и ФД макролидов согласно цели и задачам проводимой работы в согласовании с формулировкой гипотезы.
Всем макролидам присущ постантибиотический эффект. В том числе некоторые макролиды могут обладать постантибиотическим суб-МПК эффектом. Который выражается в том, что ингибирующее и влияние антибиотиков на микроорганизмы сохраняется и после снижения их концентрации в тканях и крови. Эффект суб-МПК концентраций, вероятно, является отражением того, что рибосомальная транслокация может блокироваться небольшими концентрациями макролидов. Следствием этого эффекта может быть снижение эффективности микрофлоры. В связи со структурно-функциональными изменениями, происходящими под влиянием субингибирующих концентраций макролидов, бактерии вызывающие пневмонию становятся более чувствительными к действию естественных защитных сил организма человека. Что является непосредственным доказательством их высокого постантибиотического эффекта.
Но стоит рассмотреть это на более конкретных примерах:
Эритромицин.

Фармакологическое действие Эритромицина обусловлено обратимой связью с 50S субъединицей рибосомы в ее донорской части и блокировкой синтеза белков микробных клеток.
ФД препарата: хорошо всасывается из ЖКТ; не оказывает кумулятивного действия. Средней максимальной концентрации (Cmax составляет 0,8-4 мкг/мл) Эритромицин достигает через 2-3 часа после энтерального введения или через 20 минут после в/в введения. Хорошо проникает в плевральную область и в легочную паренхиму. Препарат малотоксичен.
ФК препарата: Биодоступность составляет 30-65%. Связывание с белками плазмы составляет 60-90%. Метаболизируется в печени, частично с образованием неактивных метаболитов. Период полувыведения 1,4 – 2 часа. Выводится с желчью и мочой.
Минимальная подавляющая концентрация (МПК) Эритромицина для пневмококка 0,03-0,12 мг/л. Для определения МПК использовали контрольный штамм Streptococcus pneumoniae ATCC4961, согласно стандарту NCCIS.
Имея вышеперечисленные данные, переводим Cmax из мкг/мл в мг/л и это равняется 0,8-4 мг/л. Приводим к среднему значению, для удобства расчетов (2,4 мг/л).Период полувыведения равен в среднем 1,7 часа. Значит, через это время концентрация Эритромицина достигнет точки в 1,2 мг/л. Но МПК составляет 0,075 мг/л (среднее значение) и до достижения этой концентрации препарат будет отказывать необходимый эффект.
Постантибиотический эффект измеряется в единицах времени и в данном случае составляет 3,3 часа.
Азитромицин.

Фармакологическое действие Азитромицина обусловлены теми же факторами, что и у Эритромицина, что связано со схожестью структуры. Также препарат угнетает пепсидтрансслоказу и на стадии трансляции подавляет биосинтез белка.
ФД препарата: Устойчив в кислой среде желудка и хорошо всасывается из ЖКТ. Имеет эффект «первого прохождения». Cmax(0,4 мг/л) достигается через 2-3 часа после применения. Но стабильный уровень в плазме крови достигается только через 5-7 дней. Препарат легко проходит гистогематические барьеры и поступает в ткани. Транспортируется также фагоцитами, полиморфноядерными лейкоцитами и макрофагами к месту инфекции, где и высвобождается в присутствии бактерий. Также может проникать через мембраны клеток, что обеспечивает эффективность при инфекциях вызванных внутриклеточными возбудителями. Концентрация препарата в тканях и клетках в 10 – 50 раз выше, чем в плазме крови, а в очаге инфекции – на 24% - 34% больше, чем в здоровых тканях.
ФК препарата: После однократного применения внутрь 500 мг Азитромицина биодоступность составляет – 37%. Период полувыведения составляет – 68 часов. Что обеспечивает безусловный постантибиотический эффект. Высокий антибактериальный уровень сохраняется в таканях на протяжении 5 -7 дней после последнего приема. Прием пищи, лекарственная форма и возраст пациента могут повлиять на фармакокинетику препарата

. При приеме пищи одновременно с приемом капсул максимальная концентрация и биодоступность препарата снижаются на 52%. При приеме суспензии Азитромицина биодоступность и максимальная концентрация увеличиваются на 46%. У пожилых мужчин параметры фармакокинетики остаются неизменными. У пожилых женщин максимальная концентрация препарата может увеличится на 30 - 50%. У детей в возрасте от 1 до 5 дет снижаются все показатели: биодоступность, максимальная концентрация и период полувыведения. Препарат вдеметилируется в печени, теряя активность. 50% выводится с желчью в неизменном виде, 6% - с мочой.
Минимальная подавляющая концентрация Азитромицина для пневмококка составляет 0,12 мг/л, без учета резистентности штамма к антибиотку. Далее проводим расчеты как и для Эритромицина. Среднее значение максимальной концентрации (без учета приема пищи, лекарственной формы и возраста пациента) составляет 0,4 мг/л. Период полувыведения препарата равен 68 часов. И по прошествии этого времени концентрация препарата будет составлять 0,2 мг/л, что выше значения МПК и Азитромицин продолжит оказывать подавляющее действие на пневомококк до достижения значения в 0,12 мг/л. В данном случае постантибиотический эффект будет составлять 98 часов после последнего приема препарата. Этот показатель позволяет назначать трехдневные курсы препарата и выделяет его на фоне остальных антибиотиков, и делает его препаратом выбора.
Кларитромицин.

Для большей достоверности стоит провести исследование еще одного антибиотика относящегося к макролидам. Хотя полученные данные, в особенности данные о Азитромицине уже доказали факт того, что макролиды обладают в действительности высоким постантибиотическим эффектом в отношении пневомококка.
ФК действие: При приеме внутрь препарат хорошо всасывается из ЖКТ, биодоступность препарата у молодых пациентов без заболеваний печени и почек составляет примерно 50%. Прием пищи совместно с антибиотиком замедляет абсорбцию препарата из ЖКТ, но существенно не влияет на биодоступность. Около 20% принятой дозы сразу окисляется в печени с образованием основного метаболита 14-гидроксикларитромицина. Биотрансформация катализируется ферментами цитохромного комплекса. Период полувыведения кларитромицина при приеме 250 мг каждые 12 часов составляет 3 – 4 часа, а 14-гидрокстикларитромицина 5 – 6 часов, а при приеме 500 мг каждые 8 – 12 часов период полувыведения увеличивается, соответственно для кларитромицина до 5 – 7 часов и для его основного метаболита 7 – 9 часов. Вещество выводится из организма почками и с фекалиями. При выведении с мочой: 20 – 30% в неизменном виде; 14-гидроксикларитромицин составляет 15%. И примерно 4% дозы выводится с фекалиями. При нарушениях функции печени уменьшается выведение лекарственного средства в виде 14-гидроксикларитромицина, но это компенсируется увеличением выделения кларитромицина почками. А у пациентов с нарушением функции почек период полувыведения, максимальная и минимальная концентрация в крови и остальные показатели увеличиваются для кларитромицина и его метаболита. У больных с тяжелым нарушением почек может потребоваться корректировка дозы.
ФД действие: У молодых пациентов при приеме препарата внутрь на голодный желудок максимальная концентрация в крови достигается через 2 – 3 часа. Кларитромицин связывается с белками плазмы. Стабильные концентрации препарата достигаются в течение 2 – 3 дней. При приеме 250 мг кларитромицина каждые 12 часов Cmax кларитромицина в равновесном состоянии составляет примерно 1 – 2 мкг/мл, а Cmax 14-гидроксикларитромицина – 0,6 – 0,7 мкг/мл. При приеме 500 мг препарата каждые 12 часов Cmax кларитромицина – 2 – 3 мгк/мл и для гидроксикларитромицина Cmax при приеме 500 мг каждые 8-12 часов – до 1 мкг/мл. Кларитромицин и его метаболит хорошо проникают в ткани и жидкости организма, в том числе в легкие, кожу, мягкие ткани и создает концентрации в 10 раз превышающие уровень в сыворотке крови.
14-гидроксикларитромицин не оказывает антибактериального действия на пневмококк, поэтому его действие в данной работе рассматривать будет неуместно.
Поэтому для изучения постантибиотического эффекта изучим воздействие 500мг кларитромицина на взрослого пациента не имеющего заболеваний печени и почек.
МПК пневмококка для кларитромицина колеблется от 0,03 мг/л до 0,12 мг/л. Значение Cmax равняется 2 – 3 мкг/мл. Для удобства проведения расчетов приведем все данные к среднему значению.
МПК = 0,075 мг/л
Сmax = 2,5 мг/л
Период полувыведения равен 6 часов (в среднем) и концентрация вещества на момент достижения этого времени после приема препарата будет составлять 1,25 мг/л и все еще будет оказывать антибактериальное воздействие на пневмококк до достижения концентрации в 0,075 мг/л.
В среднем постантибиотческий эффект Кларитромицина равняется 11,6 часов. Что более ярко выражено, чем у Эритромицина, но менее, чем у Азитромицина.


Изучение ФК и ФД фторхинолонов согласно цели и задачам проводимой работы в согласовании с формулировкой гипотезы.
Согласно изученной литературе постантибиотический эффект фторхинолонов выражен менее интенсивно, чем постантибиотичский эффект макролидов. Для проведения более эффективного сравнения различных групп препаратов необходимо произвести исследование относительно каждой из них. В этой части работы я бы хотела разобрать и изучить фармакодинамические и фармакокинетические свойства нескольких препаратов из группы фторхинолонов и сравнить с разобранными ранее препаратами группы макролидов с помощью таблицы.
Левофлоксацин.

Само лекарственное средство входит в группу фторхинолонов III поколения и проявляет эффективность относительно пневмококка. Фармакологическое действие препарата обусловлено блокировкой топоизомеразы II и топоизомеразы IV, нарушением сурспирилизации и сшифки разрывов ДНК, за счет чего подавляется синтез ДНК, вызывая глубокие морфологические изменения в цитоплазме и мембранах бактерии.
ФК препарата: Биодоступность составляет 99%. Максимальной концентрации в плазме крови достигает через 1 – 2 часа. В печени небольшая часть левофлоксацина окисляется и дезацетилируется. Почечный клиренс составляет 70% общего клиренса. Время полувыведения составляет 6 – 8 часов. Менее 5% левофлоксацина экскретируется в виде метаболитов. В неизменном виде выделяется с мочой в течении 24 часов выводится 70%, за 48 часов - 87%. В кале за 72 часа обнаруживается 4% принятной внутрь дозы.
ФД препарата: При приеме внутрь быстро всасывается. Сmax при приеме 250 мг препарата составляет 2,8 мкг/мл, а при приеме 500 мг Cmax составляет 5,2 мкг/мл соответственно. Связь с белками плазмы 30 – 40%. Хорошо проникает в органы и ткани: легкие, слизистая оболочка бронхов и т.д. В тканях и органах концентрация препарата выше, чем в плазме крови.
Рассмотрим постатибиотический эффект при приеме 500 мг препарата.
МПК для левофлоксацина к пневмококку составляет 1 мг/л.
Сmax = 5,2 мг/л
За период полувыведения концентрация препарата доходит до значения 2,6 мг/л. При котором препарат продолжает оказывать антибиотическое действие относительно бактерии пневомкокка до достижения МПК, которая равно 1 мг/л.
Постантибиотический эффект левофлоксацина примерно равняется 12 часам.

Спарфлоксацин.

Фармакологическое действие препарата обусловлено подавлением бактериальной ДНК-гиразы, деспирализующей участки хромосомных молекул ДНК бактерии возбуждающей пневмонию. Также вызывает лизис клеточной стенки бактерии, то есть ее растворение. И предотвращает транскрипцию генетического материала бактерии, который необходим для ее нормального метаболизма. Это приводит к очень быстрому снижению способности бактерий к делению. В результате приема спарфлоксацина не вырабатывается устойчивость к другим антибактериальным лекарственным средства не принадлежащим к группе фторхинолонов.
ФК препарата: Биодоступность лекарственного средства составляет около 90%. После приема 400 мг препарата внутрь максимальная концентрация достигается в течение 3 – 4 часов. Сывороточная концентрация имеет линейную зависимость от величины принятой дозы. Спарфлоксацин метаболизируется в печени. Период полувыведения равен в среднем 20 часам, у больных с почечной недостаточностью и другими заболеваниями почек период полувыведения может быть больше. Выводится лекарственное средство с каловыми массами (30 – 50%) и с мочой, в неизменном виде около 10%.
ФД препарата: Абсорбция препарата не изменяется в зависимости от приема с пищей или молоком. Спарфлоксацин хорошо распределяется в тканях рганизма, концентрация в тканях и жидкостях нижних дыхательных путей превышает концентрацию препарата в плазме крови, что обеспечивает его более высокую эффективность при пневмонии. Обнаруживается в высоких концентрациях в альвеолярных макрофагах. Также терапевтические концентрации достигаются в органах брюшной полости, кишечнике, слюне, желчи, органах малого таза, в почках и мочевыводящих органах, ткани легких, также препарат обнаруживается в бронхиальном секрете, костных ткани, мышцах, синовальной жидкости и суставных хрящах, перитонеальной жидкости, коже. Концентрация в спиномозговой жидкости и внутриглазной жидкости составляет 10% от концентрации вещества в плазме. Cmax составляет 1,1 мг/мл после приема в дозе 200 мг/мл. Препарат проходит через гематоэнцефалический барьер.
МПК для спарфлоксацина к пневмококку составляет 1 мг/мл.
Cmax = 1,1 мг/мл.
В данном случае препарат достигает минимальной подавляющей концентрации относительно пневмококка раньше, чем проходит период полувыведения. И в данном конкретном случае период, который препарат будет оказывать постантибиотический эффект равен 0,5 часа. И это характеризует его как неэффективный в этом плане.

Моксифлоксацин.

Фармакологическое антибактериальное действие препарата обусловлено тем, что моксифлоксацин ингибирует топоизомеразу II и топоизомеразу IV