Характеристика ротавирусных вакцин

Введение

Острые кишечные инфекции (ОКИ) выделены Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) в группу социально значимых болезней, в связи с чем, снижение заболеваемости населения, совершенствование диагностики, повышение эффективности лечения и профилактики рассматриваются как приоритетное направление государственной политики в сфере здравоохранения.
На современном этапе значительно изменилась этиологическая структура кишечных инфекций с преобладанием вирусных диарей, лидером среди которых является ротавирусная инфекция (РВИ) [7]. Анализ литературных данных по результатам проведенных исследований в период с 1986 г. по 2004 г. показал, что частота обнаружения ротавируса с 2000 г. по 2004 г. была выше, чем в период с 1986 по 1999 гг., что указывает на недооценку распространения РВИ.
Особенностью РВИ на современном этапе является мировое распространение с развитием интенсивного эпидемического процесса от регистрации спорадических случаев до вспышечной заболеваемости вследствие множества путей передачи, малой инфицирующей дозы – около 4,6 × 104 частиц ротавируса может уже вызывать клинические проявления заболевания, и длительности выделения возбудителя – от 4 до 57 дней. Микробиологические особенности возбудителя также поддерживают эпидемический процесс, ротавирус чрезвычайно стабилен в окружающей среде. Кроме того, биологические свойства ротавируса определяют широкий спектр клинических проявлений инфекции – от бессимптомного течения и легких форм до развития тяжелых и генерализованных вариантов болезни. Исследования зарубежных и российских ученых свидетельствуют, что ротавирус поражает не только слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. Внекишечные проявления инфекции, в том числе поражение легких, сердца, печени, поджелудочной железы, селезенки, почек, мочевого пузыря, надпочечников, головного мозга были описаны L.M. Kraft (США) в ходе проведенных исследований на животных моделях еще в 1963 г. Только через 10 лет, в 1973 г. ротавирусы были определены, как причина гастроэнтеритов, и выделены в отдельный род и семейство Reoviridae. Проявления РВИ, как многокомпонентного инфекционного процесса, подтверждались многочисленными наблюдениями и сообщениями в литературе в последующие годы.
Системность поражения при РВИ объясняется доказанной в исследованиях последних лет виремией и подтверждается обнаружением антигена ротавируса в сыворотке крови у 66,7 % детей, а так же обнаружением ротавирусной РНК в ротавирус- позитивных сыворотках в 50,0 % случаях.
Формирование нозокомиальных очагов РВИ – это доказанный факт не только в исследованиях зарубежных авторов. Результаты российских исследований совпадают с данными наблюдений за уровнем заболеваемости кишечной инфекции, связанной с оказанием медицинской помощи в Европейских странах.
Ротовирусная инфекция является причиной в среднем около полумиллиона детских смертей ежегодно. При этом, более 80% всех смертей зафиксировано прежде всего в странах Южной Азии и Африки, расположенных к югу от Сахары (Индия, Нигерия, Демократическая Республика Конго, Эфиопия и Пакистан). Статистические данные свидетельствуют о ежедневной регистрации 1205 смертей.
Клинические наблюдения, проведенные в последующие два десятилетия (1990 - 2011 гг.) продолжают подтверждать глобальное распространение ротавируса и его роль в развитии летальных исходов. Так по оценке Claudio F. Lanata (2013) ротавирус явился причиной 197 000 смертей среди детей младше 5 лет в период между 1990 и 2011 гг., то есть каждый час умирает 23 ребенка.
Особенности эпидемиологического процесса РВИ, огромный экономический ущерб, отсутствие специфической терапии послужили темами для обсуждения вопросов и принятия решений в организации и внедрения профилактических мероприятий, направленных против РВИ.





1. РОТАВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ

1.1. Определение.

Ротавирусная инфекция (РВИ) – антропонозное высококонтагиозное острое инфекционное заболевание, характеризующееся преимущественным поражением желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в виде гастроэнтерита с симптомами диареи и рвоты, развитием общей интоксикации, дегидратации и нередко наличием респираторного (катарального) синдрома в начальном периоде болезни[6].

1.2. Характеристика возбудителя.

Ротавирус (РВ) относится к семейству Reoviridae, подсемейству Sedoreovirinae, роду Rotavirus, который включает значительное число сходных по морфологии и антигенной структуре вирусов, способных вызывать гастроэнтериты у млекопитающих и птиц. Вирион РВ имеет диаметр 65–75 нм и состоит из электронно-плотного центра (сердцевины) и двух белковых оболочек — внутреннего и наружного капсида. Сердцевина 6 содержит внутренние белки и фрагментированную цепь рибонуклеиновой кислоты (РНК), состоящую из 11 сегментов, которые кодируют продукцию белков — шесть структурных (Viral Proteins, VP1–VP7: VP1, VP2, VP3, VP4, VP6 и VP7) и пять неструктурных (NSP1– NSP5). Основным компонентом внутреннего капсида является структурный белок VP6 (основная группоспецифическая антигенная детерминанта РВ). В зависимости от его строения РВ подразделяют на 7 серологических групп — A, B, C, D, E, F, G. Наружный капсид вириона образован двумя структурными белками, к которым в организме человека (как в случае инфицирования, так и в результате вакцинации) вырабатываются вируснейтрализующие антитела — VP7 (гликопротеиновый белок, или G-протеин) и VP4 (белок, чувствительный к действию протеаз, или Р-протеин). Данные структурные белки, определяя серотип, обеспечивают адсорбцию вируса и его проникновение в эпителиоциты тонкого кишечника. В настоящее время известно 27 разновидностей G-генотипов и 35 Р-генотипов РВ, из которых 10 G-серотипов (G1–6, 8–10 и 12) и 7 Р-серотипов (P1, 2A, 3, 4, 5A, 8, 11) могут вызывать заболевания у людей. В 98% случаев РВИ у человека вызывают РВ серогруппы А. РВ группы С распространены повсеместно и вызывают в основном спорадическую заболеваемость. РВ группы В имеют эндемичное распространение в некоторых странах Юго-Восточной Азии и способны вызывать групповые заболевания. Патогенные для животных и птиц РВ не способны вызывать острые кишечные инфекции (ОКИ) у человека. Практически 90% всех циркулирующих штаммов относятся к одному из 5 генотипов ― G1P[8], G2P[4], G3P[8], G4P[8], G9P[8]. По данным российских исследователей, превалирующее большинство возбудителей ротавирусного гастроэнтерита (РВГЭ) идентифицируются как штаммы G1P[8] и G4P[8] — 46%, P[8]G4 — 38%, P[8]G3 — 6%, P[4]G2 — 10%. Среди РВ серогруппы А, способных вызывать заболевание у человека, выделяют: • повсеместно распространенные серотипы ― G1P1A[8], G3P1A[8], G4P1A[8], G9P1A[8], G2P1B[4], G9P2A[6]; • серотипы, имеющие региональное распространение, ― G5P1A[8], G8P1B[4], G1–4, 8P2A[6], G3P5[3]; • малораспространенные серотипы. Для клинической практики важно, что существующие вакцины способны предупреждать заболевания, вызванные разными серотипами. РВ чрезвычайно стабилен в окружающей среде. Возбудитель устойчив к хлорсодержащим дезинфицирующим средствам, препаратам на основе перекиси водорода; не погибает при обычном хлорировании воды в головных водопроводных сооружениях, выживает в водопроводной воде до 60 дней, на различных объектах внешней среды ― от 10 до 30 дней (в зависимости от температуры, влажности воздуха и наличия загрязнений 7 органической природы); не разрушается при многократном замораживании. Ультрафиолетовое излучение в дозе 9 вт/м2 инактивирует вирус через 15 минут. В фекалиях РВ сохраняется от нескольких недель до 7 месяцев, на фруктах ― от 5 до 30 дней, на тканях из хлопка и шерсти ― от 12 до 45 дней, на различных поверхностях ― до 10 дней, а с органическими загрязнениями ― до 16 дней. Возбудитель РВИ устойчив к эфиру, хлороформу, детергентам, гипохлориту (в низких концентрациях), к воздействию ультразвука, однако быстро инактивируется фенольными соединениями, крезолом, формалином. РВ утрачивает вирулентность при кипячении, обработке сильными кислотами и щелочами (инфекционная активность сохраняется в диапазоне рН 3−9). Протеолитические ферменты желудочно-кишечного тракта (панкреатин, трипсин, эластаза) усиливают инфекционную активность возбудителя. Белковая структура РВ разрушается в растворах поверхностноактивных веществ, прогревание при 70 °С инактивирует вирус в течение 10 минут, при 80 °С ― в течение 1 минуты. Такая высокая устойчивость РВ предопределяет важность вакцинопрофилактики как единственного действенного метода борьбы с этой инфекцией.


1.3. Патогенез.

РВ преимущественно поражает зрелые энтероциты на верхушках ворсинок тонкого отдела кишечника. Первоначально прилипание вируса к поверхности чувствительных к нему клеток кишечника происходит с помощью белков VP4 наружного капсида, которые связываются с рецепторами на поверхности энтероцита. Затем вирусная частица встраивается в ядро клетки с целью репликации новых вирусных частиц. Изменение метаболизма клетки приводит к ее гибели вследствие высвобождения лизосомных ферментов, что в свою очередь облегчает выход из клетки вновь образованным вирионам. В результате проникновения вирусных частиц внутрь клетки происходит нарушение физиологического процесса всасывания, и значительно повышается синтез фосфолипидов и белков. Иными словами, основной причиной осмотической диареи при РВГЭ (ротавирусном гастроэнтерите) является цитопатогенное воздействие на энтероциты неструктурного белка вируса NSP4 (подобие энтеротоксина у бактерий), что обусловливает нарушение секреции воды и электролитов путем активации хлоридных каналов. Защиту против РВИ обеспечивает как гуморальный, так и клеточный компоненты иммунной системы. Результатом инфицирования РВ становится выработка нейтрализующих антител против белков наружного капсида возбудителя VP7 и VP4. Кроме того, важнейшим защитным механизмом является включение местного звена иммунитета и синтез иммуноглобулинов класса A против белков внутреннего капсида VP6. После первого инфицирования серологический ответ направлен преимущественно против специфического серотипа вируса: он непродолжительный, тогда как при следующих эпизодах РВИ возникает более широкий гетеротипный иммунный ответ. Перекрестно-реагирующие антитела, способные нейтрализовать другие варианты вирусов, являются одними из факторов, объясняющих снижение частоты и тяжести течения болезни при повторном инфицировании. Проспективное наблюдение с участием детей, посещающих детские дошкольные учреждения, показало, что случаи бессимптомной РВИ встречались в 3–4 раза чаще, чем клинически выраженные. Именно таким образом бессимптомные РВИ поддерживают циркуляцию возбудителя, обеспечивая популяционный иммунитет и, с другой стороны, могут служить причиной вспышечной заболеваемости, в частности внутрибольничных диарей (см. раздел «Эпидемиология»). Источник инфекции ― человек (больной или вирусовыделитель). В фекалиях может содержаться значительное количество вирусных частиц ― до 1010−1011 в 1 г. Механизм 11 передачи РВ ― фекально-оральный: реализуется пищевым, водным и контактно-бытовым путем. Учитывая крайне высокую контагиозность РВ и устойчивость возбудителя к средствам бытовой химии, даже очень строгие меры гигиены (в т.ч. мытье рук после каждого контакта с больным) зачастую могут оказаться неэффективными. Инкубационный период составляет всего несколько суток ― в среднем от 1 до 3 дней.

1.4. Клиническая картина.

Клиническая картина РВИ характеризуется острым началом, проявлениями энтерита (водянистая диарея, умеренные боли в животе, метеоризм), симптомокомплексом интоксикации с повышением температуры тела и нередко катаральным синдромом. Однако, при РВИ отсутствуют патогномоничные клинические признаки, позволяющие четко дифференцировать это заболевание от ОКИ другой этиологии. Лихорадка (субфебрильная и фебрильная) ― наиболее характерный признак РВИ при проведении дифференциального диагноза с норовирусной инфекцией ― практически всегда сопровождает РВИ и наблюдается у 85–95% больных [4]. Среди других симптомов интоксикации отмечают слабость, а также головокружение и озноб. Часть больных госпитализируется в соматическое отделение с высокой температурой, тогда как диарея начинается позже. Число бессимптомных носителей вируса среди госпитализируемых детей может достигать 5–7%. Более чем у половины заболевших одним из первых симптомов является рвота, которая нередко бывает повторной, но в большинстве случаев прекращается в первые сутки болезни. У отдельных пациентов рвота возникает одновременно с диареей. Позывы к дефекации внезапны, часты, императивны; испражнения носят выраженный энтеритный характер (жидкие, водянистые, пенистые), в тяжелых случаях ― холероподобный; частота стула может достигать 20−30 в сутки

. У большинства пациентов имеют место умеренно выраженные ноющие или схваткообразные боли с локализацией в эпи- и мезогастрии, метеоризм и урчание в животе. Внекишечные осложнения РВИ. Возможно развитие таких осложнений, как дегидратация (велика вероятность у детей раннего возраста), эксикоз, присоединение бактериальных осложнений; в тяжелых случаях РВГЭ может привести к некротическому энтероколиту и геморрагическому гастроэнтериту, патологии печени и почек. Развитие РВ-суперинфекции (нередко в кишечных отделениях) существенно осложняет течение болезни. Помимо гипонатриемии, при неправильном водном режиме РВГЭ может стать причиной отека мозга, ДВС-синдрома, острой почечной недостаточности и других жизнеугрожающих состояний. В работах зарубежных авторов указывается возможность 12 поражения центральной нервной системы у детей при тяжелом течении РВГЭ, подтвержденного обнаружением в ликворе РНК возбудителя. Помимо поражения желудочнокишечного тракта в виде гастроэнтерита, у этих пациентов отмечались судороги, нарушения сознания и речи различной степени, атаксия. У половины больных при спинномозговой пункции определялся плеоцитоз, также были выявлены соответствующие патологические изменения на электроэнцефалограмме и компьютерной томограмме. Описаны случаи развития энцефалопатии, менингоэнцефалита и сопутствующего церебеллита. В таких ситуациях вероятность развития летального исхода серьезно возрастает [5]. Прогноз заболевания при адекватной гидратации, как правило, благоприятный, длительность болезни редко превышает 5−7 дней. После перенесенного РВГЭ ребенок может заразиться повторно из-за сезонной смены циркулирующих серотипов РВ, но перенесенная естественная инфекция может снижать тяжесть течения последующих инфекций.

1.5. Диагностика.

Основным методом диагностики является иммуноферментный анализ, определяющий ротавирусный антиген в кале. Менее чувствительные методы, но простые в употреблении и дающие быстрый результат, — тест-полоски и реакция латекс-агглютинации. Обратнотранскриптазная полимеразная цепная реакция, высокочувствительная в отношении малых концентраций РВ в копрологическом субстрате, используется для идентификации штамма и дальнейшей дифференциации возбудителя.


2. РОТОВИРУСНЫЕ ВАКЦИНЫ.

2.1. Специфическая профилактика.

Учитывая высокую контагиозность РВИ и недостаточную эффективность неспецифических мер профилактики (санитарно-гигиенических мероприятий), а также отсутствие этиотропной терапии, в настоящее время единственным наиболее эффективным методом контроля уровня заболеваемости признается вакцинация: рекомендации о всеобщей иммунизации детей младенческого возраста против РВИ имеют уровень доказательности 1А (табл. 1) [2].

Таблица 1. Оценка значимости в соответствии с рейтинговой схемой.
Степень достоверности рекомендаций Соотношение риска и преимуществ Методологическое качество имеющихся доказательств Пояснения по применению рекомендаций
1А Сильная рекомендация, основанная на доказательствах высокого качества Польза отчетливо превалирует над рисками и затратами, либо наоборот Непротиворечивые доказательства, основанные на хорошо выполненных РКИ или неопровержимые доказательства, представленные в какой-либо другой форме. Дальнейшие исследования вряд ли изменят нашу уверенность в оценке соотношения пользы и риска. Сильная рекомендация, которая может использоваться в большинстве случаев у преимущественного количества пациентов без каких-либо изменений и исключений
1В Сильная рекомендация, основанная на доказательствах умеренного качества Польза отчетливо превалирует над рисками и затратами, либо наоборот Доказательства, основанные на результатах РКИ, выполненных с некоторыми ограничениями (противоречивые результаты, методологические ошибки, косвенные или случайные и т.п.), либо других веских основаниях. Дальнейшие исследования (если они проводятся), вероятно, окажут влияние на нашу уверенность в оценке соотношения пользы и риска и могут изменить ее Сильная рекомендация, применение которой возможно в большинстве случаев
1С Сильная рекомендация, основанная на доказательствах низкого качества Польза, вероятно, будет превалировать над возможными рисками и затратами, либо наоборот Доказательства, основанные на обсервационных исследованиях, бессистемном клиническом опыте, результатах РКИ, выполненных с существенными недостатками. Любая оценка эффекта расценивается как неопределенная. Относительно сильная рекомендация, которая может быть изменена при получении доказательств более высокого качества
2А Слабая рекомендация, основанная на доказательствах высокого качества Польза сопоставима с возможными рисками и затратам Надежные доказательства, основанные на хорошо выполненных РКИ или подтвержденные другими неопровержимыми данными. Дальнейшие исследования вряд ли изменят нашу уверенность в оценке Слабая рекомендация. Выбор наилучшей тактики будет зависеть от клинической ситуации (обстоятельств), пациента или социальных предпочтений.
2В Слабая рекомендация, основанная на доказательствах умеренного качества Польза сопоставима с рисками и осложнениями, однако в этой оценке есть неопределенность. Доказательства, основанные на результатах РКИ, выполненных с существенными ограничениями (противоречивые результаты, методологические дефекты, косвенные или случайные), или сильные доказательства, представленные в какой-либо другой форме. Дальнейшие исследования (если они проводятся), скорее всего, окажут влияние на нашу уверенность в оценке соотношения пользы и риска и могут изменить ее. Слабая рекомендация. Альтернативная тактика в определенных ситуациях может явиться для некоторых пациентов лучшим выбором.
2С Слабая рекомендация, основанная на доказательствах низкого качества Неоднозначность в оценке соотношения пользы, рисков и осложнений; польза может быть сопоставима с возможными рисками и осложнениями. Доказательства, основанные на обсервационных исследованиях, бессистемном клиническом опыте или РКИ с существенными недостатками. Любая оценка эффекта расценивается как неопределенная. Очень слабая рекомендация; альтернативные подходы могут быть использованы в равной степени.

ВОЗ настоятельно рекомендует включить ротавирусную вакцину в национальные программы иммунизации всех стран мира, сопровождая программу иммунизации обстоятельным эпидемиологическим и 13 постмаркетинговым надзором в национальных масштабах. В то же время ВОЗ отмечает, что отсутствие эпидемиологического надзора не должно являться препятствием для внедрения вакцинации. Вакцинация против РВИ должна быть частью комплексной программы по контролю диарейных заболеваний (наряду с грудным вскармливанием, мытьем рук, улучшением водоснабжения, оральной регидратации и пр.). При включении вакцинации против РВИ необходимо добиваться максимального охвата. Только универсальная массовая вакцинация может привести к контролю заболеваемости. Вакцинация групп риска не несет значительной пользы для здравоохранения. При этом ВОЗ продолжает рекомендоватьВведение

первой дозы ротавирусной вакцины как можно раньше — по достижении ребенком 6-недельного возраста — одновременно с вакциной против дифтерии, коклюша и столбняка (АКДС) с тем, чтобы индуцировать защиту до естественного инфицирования РВ. При проведении вакцинопрофилактики РВИ необходимо руководствоваться действующими нормативными и методическими документами по организации иммунизации, и прежде всего Национальным календарем профилактических прививок РФ и Календарем профилактических прививок по эпидемическим показаниям (Приказ МЗ РФ № 125н от 21.03.2014), а также Инструкцией по применению иммунобиологического препарата.

2.2. Характеристика ротовирусных вакцин.

Существующие в настоящее время вакцины представляют собой препараты для приема внутрь, содержащие живые аттенуированные штаммы РВ человеческого и/или животного происхождения, репликация которых происходит в тонком кишечнике человека. На международном рынке используются две пероральные ротавирусные вакцины — моновалентная вакцина (RV1) Ротарикс (Rotarix; GlaxoSmithKline Biologicals, Rixensart, Бельгия) и пентавалентная вакцина (RV5) РотаТек (RotaTeq; Merck & Co. Inc., West Point, PA, США) [3]. Кроме того, в странах Юго-Восточной Азии применяют моновалентную ротавирусную вакцину, выращенную из бараньего РВ (производство Института биомедицинских препаратов Ланжоу в Китае), и вакцину Ротавин-М1 (Rotavin-M1; Polyvac, Вьетнам). В РФ зарегистрирована единственная вакцина против РВИ ― РотаТек (раствор для приема внутрь; туба 2 мл; № ЛП-001865). Одна доза вакцины (2 мл) содержит следующие действующие вещества: живые реассортанты человеческого и бычьего ротавирусов, выращенные на культуре клеток Веро: РВ типа G1 ― не менее 2,2 × 106 ИЕ2 , РВ типа G2 ― не менее 2,8 × 106 ИЕ, РВ типа G3 ― не менее 2,2 × 106 ИЕ, РВ типа G4 ― не менее 2,0 × 106 ИЕ, РВ типа P1A ― не менее 2,3 × 106 ИЕ [8]. В состав вакцины входят вспомогательные вещества: сахароза 1080 мг, натрия гидроксид 2,75 мг, натрия цитрата дигидрат 127 мг, натрия дигидрофосфата моногидрат 29,8 мг, полисорбат-80, ротавирусный растворитель. ПВРВВ ― это живая пероральная пентавалентная ротавирусная вакцина (ПВРВВ), содержащая пять живых реассортантных штаммов ротавируса (бычьих и человеческих). На поверхности четырех вакцинных реассортантов РВ расположен один из наружных капсидных белков VP7 (серотипы G1, G2, G3 или G4) человеческого штамма РВ и белок VP4 (серотип P7) бычьего штамма РВ (белок VP4 отвечает за прикрепление РВ к поверхности клеток). На поверхности пятого реассортанта вируса экспрессирован белок VP4 (серотип P1A) человеческого штамма ротавируса и наружный капсидный белок VP7 (серотип G6) бычьего родительского штамма РВ. Каждый из реассортантов выращен по отдельности на культуре клеток Веро стандартными культуральными методами без использования противогрибковых препаратов и очищен, а затем реассортанты все вместе помещены в буферный стабилизирующий раствор. После полного курса вакцинации ПВРВВ у 92,5–100% вакцинированных в сыворотке наблюдается значительное повышение уровня нейтрализующих иммуноглобулинов класса A ко всем пяти капсидным белкам РВ человека, содержащимся в реассортантах вакцины (G1, G2, G3, G4 и Р1А[8]), которые соответствуют циркулирующим в России серотипам.
2.3. Схема и организация проведения вакцинации.

Вакцина в виде раствора в объеме 2 мл (1 доза) предназначена только для перорального приема. Курс вакцинации состоит из 3 доз препарата ПВРВВ с интервалом между введениями от 4 до 10 недель. Схема введения. Первая доза препарата ПВРВВ вводится в возрасте от 6 до 12 нед, что обеспечивает максимальную безопасность пациенту. Все три дозы рекомендуется ввести до достижения ребенком возраста 32 нед жизни. Эффективность и безопасность ПВРВВ не были установлены у детей в возрасте младше 6 и старше 32 нед жизни. Вакцинация против ротавирусной инфекции проводится в рамках календаря профилактических прививок по эпидемическим показаниям (Приказ МЗ РФ № 125н от 21.03.2014, Приложение № 2) с учетом сроков введения вакцин Национального календаря профилактических прививок: 1) максимально соответствующая инструкции схема вакцинации: 1-я доза ― в возрасте 2 мес одновременно с пневмококковой вакциной; 2-я и 3-я дозы ― в 3 и 4,5мес (или в 4,5 и 6 мес), соответственно, и одномоментно с вакцинами национального календаря. 2) при схеме 3−4,5−6 мес ПВРВВ может вводиться одновременно с другими плановыми вакцинами. Организация процедуры. Вакцинация должна проводиться в кабинете иммунопрофилактики при наличии средств противошоковой терапии после предварительного осмотра ребенка педиатром и термометрии. После вакцинации ребенок должен находиться под наблюдением не менее 30 мин. В случае если ребенок выплюнул или срыгнул часть вакцины, вводить дополнительную дозу не рекомендуется, так как измененный режим дозирования не изучался в клинических исследованиях. Оставшиеся дозы следует вводить согласно схеме вакцинации. Непосредственно после проведения вакцинации возможны кормление ребенка, прием чая, соков и других жидкостей.

2.4. Показания и противопоказания к проведению вакцинации.

Показания к проведению вакцинации . Активная иммунизация детей в возрасте от 6 до 32 недель с целью профилактики гастроэнтерита, вызываемого ротавирусами серотипов G1, G2, G3, G4 и серотипов G, содержащих Р1А (например, G9). Противопоказания:
• Повышенная чувствительность к любому компоненту вакцины, а также сильная реакция на предыдущееВведение

ПВРВВ