Гормонзависимый рак груди: биохимические аспекты развития патологии.

Введение

Актуальность проблемы рака молочной железы (РМЖ) трудно переоценить: это одна из наиболее распространенных форм рака у женщин (по разным данным 18-31% в мировой популяции [1,2]), имеющее гетерогенную природу и большое количество различных факторов риска: возраст, репродуктивные факторы, личный или семейный анамнез по заболеваниям молочной железы, генетическая предрасположенность и экологические факторы. Так как биологическим субстратом для возникновения опухоли является ткань, активно откликающаяся на гормональные воздействия, то закономерно предположить, что и опухоль может иметь те же свойства. Доказано, что ткань молочной железы, способна накапливать различные гормоны, факторы роста и их метаболиты вне зависимости от уровня этих веществ в плазме [3]. И опухолевые ткани, если речь не идет о семейной форме РМЖ, сохраняют чувствительность к половым гормонам (в частности, к эстрогенам), что может быть использовано в их лечении [1,3].


Биохимические аспекты возникновения и прогрессирования РМЖ
Основа патологического процесса при возникновении раковой опухоли – это формирование клона клеток с низкой степенью дифференциации, утративших способность адекватно выполнять свои функции, но получившие способность к неограниченному росту и делению [4]. Если причины возникновения РМЖ могут быть различными: предполагаются варианты воздействия онковирусов, генетических дефектов, воздействия канцерогенных веществ, эндокринные дизрегуляторные причины [2], то в биохимическом плане данные опухоли имеют совершенно четкие характеристики [1,4,5]:
возникновение характерных для злокачественных опухолей метаболических сдвигов: повышение активности рибонуклеидредуктазы с одновременным снижением катаболизма пуринов и пиримидинов а также повышение скорости гликолиза с гиперсекрецией лактата (эффект Варбурга);
повышение процентного соотношения фетальных форм ферментов в изоферментном спектре (необычные формы высокоактивной лактатдегидрогеназы, не ингибирующаяся АТФ и цитратом фосфофруктокиназа, высокоактивная теломераза), секреция в кровь других эмбриональных белков (альфа-фетопротеин, карциноэмбриональный антиген) [7]
трансформация клеточных мембран, снижение интенсивности синтеза, изменение адгезивных молекул и интегриновых рецепторов.
Отдельно следует упомянуть о секреции специфических белков, относящихся к маркерам рака молочной железы: "раковый" антиген СА 15-3, МСА (муциноподобный раково-ассоциированный антиген); растворимые фрагменты цитокератинов – ТРА, ТРS и СYFRА 21-1, цитокератины широкого спектра и моноцитокератины, раково-эмбриональный антиген (СЕА), NSЕ (нейрон-специфическая енолаза) [6,7]

. Данные вещества могут проявляться в различных количествах при разных типах РМЖ, но их появление в крови позволяет предположить наличие данного процесса, что говорит об их диагностической ценности.
Также, учитывая способность этого класса опухолей к активному метастазированию, нельзя не упомянуть о приобретении клетками способности к инвазии и формированию метастазов. Это достигается за счет изменения состава мембранных белков – снижения количества Е-кадрегина и выраженное угнетение активности катенинов; нарушение соотношения интегринов, фибронектина и ламининов [1]. Указанные трансформации в клеточной стенке приводят к облегчению отделения метастазов от тела опухоли и миграцию их в сосудистое русло. С другой стороны, избыточная секреция коллагеназы, гепаразы, катепсина В, плазмина и металлопротеаз, позволяет опухолевым клеткам внедряться на новых местах с формированием очагов вторичной опухоли. Для РМЖ типичной мишенью метастазирования является головной мозг [1,2,3].

Гормонзависимые формы РМЖ. Роль менопаузы.
Модель, представленная выше, в большей или меньшей степени соответствует всем злокачественным опухолям эпителиальной ткани, однако для молочной железы в норме характерна гормональная зависимость. В качестве контролеров активности клеток выступают эстрадиол, эстрона, прогестерон, тестостерон, пролактин, секс-стероид связывающий гормон и многие другие [3]. Так как высоко- и среднедифференцированные злокачественные опухоли частично сохраняют свойства исходной ткани, то нельзя исключать их реакцию на гормональные воздействия в процессе диагностики и лечения.
Около 70-75% случаев РМЖ имеют четко доказанную гормональную зависимость [2,6]. Косвенно это подтверждается экспоненциальным повышением риска формирования РМЖ в период постменопаузы, когда происходит резкое и необратимое угнетение каскада синтеза половых гормонов яичниками и прекращение менструального цикла [2]. Парадоксально, но вопреки снижению общего уровня половых гормонов, именно в этом периоде происходит частотный скачок заболеваемости РМЖ, что говорит еще и о повышении восприимчивости клеток железы к эндокринным воздействиям [3].
Основными гормонами, которым в данном случае следует уделить внимание, является группа эстрогенов