Генетические аномалии лошадей

Введение

Люди, в погоне за чистыми линиями, забывают о последствиях. При скрещивании близкородственных организмов (инбридинг), могут появляться различные мутации. Считается, что одна гамета в среднем несет 4-5 мутаций, большая часть которых не проявляется в фенотипе животного при наличии нормального доминантного аллеля, то есть в гетерозиготном состоянии. В результате применения инбридинга генетический груз пород со временем неизбежно увеличивается и приводит к появлению различных дефектов, что указывает на необходимость тестирования животных на наличие наследственных заболеваний и мониторинга генетической безопасности пород и популяций. В коневодстве основным показателем, обеспечивающим развитие и реализацию селекционного процесса, является репродукция поголовья. На сегодняшний день в коневодстве стоит проблема прохолостов и абортов. Каждый прохолост кобылы определенным образом снижает экономическую эффективность коневодства. Негативное влияние на репродуктивную функцию лошадей могут оказывать: спортивные нагрузки, стрессы, снижение иммунитета, гормональные нарушения, инфекционные факторы, хромосомные нарушения, возраст.
Мутации могут быть как доминантные, так и рецессивные. Особей с доминантными аллелями проще убрать из генофонда популяции, чтобы избавиться от данной мутации. При рецессивном же наследовании, это сделать сложнее. Совсем избавиться от такой мутации не получится. А бывают и такие аномалии, которые зависят от нескольких аллелей. Разобраться с природой таких мутаций еще сложнее. В таком случае приходиться учитывать много факторов, множество аллелей. А есть мутации, сцепленные с полом. В таком случае самки, в основном, являются носителями или здоровыми. У самцов же проявляется мутация.
Из-за такого большого разнообразия и необходимо исследовать аномалии у разных видов животных, для предотвращения их появления. Тем более, что лошади активно используются в спорте, как тягловая сила на фермах, как просто домашнее животное.


1. Наследственные аутосомные заболевания
Существуют аутосомно-доминантный и аутосомно-рецессивный типы наследования болезней и неблагоприятных признаков, обусловленных мутациями в аутосомах. Аутосомно-доминантные заболевания часто передаются по наследству от больных родителей к их детям, имея семейный характер. Ребёнок, рождённый от гетерозиготного носителя доминантной мутации (если второй родитель не имеет аналогичного генетического нарушения), с вероятностью 50 % будет больным.
1.1 Заболевания глаз
Синдром множественных врожденных аномалий глаз (Equine Multiple Ocular Anomalies, MCOA)
Синдром множественных врожденных глазных аномалий (MCOA) у лошадей состоит из различных комбинаций клинических симптомов, преимущественно поражающих передний сегмент глаза, включая глобус роговицы, увеальные кисты и гипоплазию радужки. Синдром хорошо описан у лошадей Скалистых гор и Кентукки, где он обычно поражает животных с серебристым окрасом [11]. Конский MCOA также наблюдался у других пород, в том числе у лошади «Горное удовольствие» (полученной от того же основателя, что и у скалистых гор и лошадей из Кентукки), лошади морганов, пони и миниатюрные породы. Однако, формального описания MCOA у пони не существует. Под пони понимают лошадей разных пород, у взрослых длина которых составляет <14,2 руки или 147 см в холке.
МСОА может проявляться в разных формах. Наследуется кодоминантно и контролируется генами в 6-й хромосоме. У гетерозиготных особей наблюдали кисты из временного цилиарного тела, периферической сетчатки или радужки. Гомозиготные особи имели набор множественных дефектов такие как, кисты, врожденная катаракта, гипоплазия радужки. [32].
Рецидивирующий увеит (Recurrent Uveitis, ЕСВ).
У лошадей рецидивирующий увеит (ЕСВ) имеет различные этиологии, с лептоспиринфекция и генетическая предрасположенность являются ведущими факторами риска. Независимо от этиологии в ЕСВ нарушается экспрессия глазных белков, связанных с поддержанием гематоэнцефалического барьера. Повторяющийся ремитирующий цикл ЕСВ многократно разрушает кровеносный и глазной барьер, позволяя ранее иммуно-привилегированной глазной среде стать участком прогрессирующей локальной аутоиммунной патологии, которая в конечном итоге приводит к разрушению тканей и потере зрения. Иммуноопосредованный процесс включает гуморальные и клеточные механизмы. Внутриглазные антитела, которые вырабатываются в глазу или протекают через гематоэнцефалический барьер, часто присутствуют на более высоких уровнях, чем в сыворотке, и реагируют с антигенами в ткани глаза лошадей с помощью ЕСВ. Глазная инфильтрация аутоагрессивных лимфоцитов происходит с каждым эпизодом увеита и является наиболее важным фактором воспаления и повреждения глаз. Повторяющиеся эпизоды увеита могут начаться, когда эпитопы глазного антигена становятся видимыми для иммунной системы (внутримолекулярное распространение) или другого аутоантигена (межмолекулярное распространение), что приводит к новой воспалительной реакции. [29].
В Соединенном Королевстве случаи с ЕСВ стали редкими через 40 лет после отказа от разведения с жеребцами с катарактой. Аппалузы часто имеют постоянный увеит и показывают быстрое прогрессирование, поэтому они более подвержены односторонней или двусторонней слепоте, вторичной к увеиту. Эта восприимчивость в 3,8 раза выше, чем у неаппалуза с увеитом. В Германии лошади и пони с теплокровной кожей чаще страдают от ЕСВ, чем чистокровные. [18]
1.2. Дефекты конечностей
Вредные мутации накапливаются в аллелофонде пород. Частота проявления будет зависеть от ряда факторов, особенно степень распространения мутантного, численности животных данной породы, системы разведения, селекционной ценности его носителей (жеребцов и маток). У фризской породы многие годы проявляются низкорослые особи с укороченными конечностями и недоразвитыми ребрами (с частотой 0,25%). Данный дефект развивается из-за мутантного гена Dwarfism, локализованного в 14-й хромосоме. [20]
Болезнь Разделения Стенки Копыта (HWSD)
Является аутосомно-рецессивным заболеванием. Лошади относятся к отряду Периссодактила и несут большую часть своего веса на третьем пальце ноги; следовательно, огромная сила применяется к каждому копыту. У пони Коннемара было выявлено наследственное заболевание, для которого характерен фенотип, ограниченный дорсальной стенкой копыта. Болезнь отрыва стенки копыта (HWSD) клинически проявляется в виде отрыва дорсальной стенки копыта вдоль несущей поверхности копыта в течение первого года жизни. [9]
При HWSD подошва и белая линия выглядят здоровыми, за исключением пролиферативной подошвы в попытке животного поддержать конечность на структуре, отличной от дорсальной стенки копыта.
Расщепление дорсальной стенки копыта может наблюдаться при воспалительных или инфекционных состояниях копыта лошади, включая заболевание белой линии или как осложнение ламинита или солнечного абсцесса. Без целостности стенки копыта пони не могут эффективно поддерживать свой вес. Сопутствующее хроническое воспаление часто приводит к ламиниту, изнурительному состоянию, характеризующемуся отделением третьей фаланги от эпидермальных пластин, которые соединяют кость с дорсальной стенкой копыта. [4].
Хронические ламинитные эпизоды у лошадей очень болезненны и часто требуют эвтаназии.   Эти пони часто бывают невостребованными, когда используются для выполнения действий (прыжки, выездка, вождение), свидетельство сильного и здорового копыта в породе. Основываясь на стандарте породы, это делает фенотип HWSD еще более ярким у пораженных особей.

1.3. Заболевания позвоночного столба
Конский лордоз. Провислая спина. (Equine Lordosis(Swayback)).
Данный дефект является миссенс-мутацией (замена нуклеотида в кодирующей части гена). Этот признак может быт врожденным или приобретенным возрастным. Приобретенная провислость спины образуется вследствие недостаточного развития и ослабления мускулатуры и связок в области спины и поясницы. У старых лошадей провислость увеличивается в связи с общим ослаблением организма. Полногеномный ассоциативный анализ молодых лошадей американской верховой породы с провисшей спиной выявил, что у 17 из 20 отобранных животных этот дефект был обусловлен нуклеотидной заменой в структуре гена, локализованного в 20-й хромосоме. Эти 17 лошадей имели гомозиготные мутантные гены. Это указывает на рецессивный характер признака. Это доказывает, что провислая спина чаще всего генетическая аномалия. Определить приобретенный или врожденный признак лучше всего при полногеномном обследовании. Хотя если этот признак проявился сразу после рождения, то скорее он врожденный и обусловлен генетически. [32]
Искривления на внешней стороне лошади создаются с помощью ребристых выступов, называемых дорсальными отростками позвонков, на верхних поверхностях позвонков. Процессы самые длинные в холке, самые короткие под седлом и снова длиннее по направлению к бедрам. Процессы, которые вызывают холку, становятся выше по мере того, как лошади переходят от младенчества к зрелости, поэтому углубление контура спины является нормальным конформационным развитием. Наиболее значимой характеристикой туловища нормального отдела позвоночника является его жесткость. Этот едва гибкий ряд позвонков является фиксированной точкой. Это также обеспечивает по существу неподвижный, безопасный канал для спинного мозга внутри. Тела позвонков привязаны связками и другими мягкими тканями, а позвоночник лошади находится под напряжением мышцами живота. [17]
Остеохондроз (остеохондрит диссекан, дисхондроплазия).
Выявляется радиографически у молодых особей. У ганноверской породы отмечена передача по наследству нежелательного признака. Передается остехондроз наследственно с коэффициентом наследуемости h2 варьирует от 0,10 до 0,37. Возникает из-за очагового нарушения дифференциации и созревании хондроцитов во время внутрихондрального окостенения. Чаще всего локализуется в путовом, скакательном и коленном суставах. Остеохондроз нельзя назвать только генетической аномалией, он имеет сложную природу и зависит от многих факторов. Генетическая обусловленность один из таких факторов.
Методом семейного геномного анализа у лошадей ганноверской породы были определены гены-кандидаты, связанные с возникновением остеохондроза. Установлено, что они локализованы на 2-й хромосоме. Наиболее частой мутацией на изученном участке этой хромосомы оказалась трансверсия С>Т. Была установлена статистически значимая связь остеохондроза с генами NCDN, FCN3 и MECR. Один из них, нейрохондрин (NCDN), является регулятором роста хондроцитов и хрящевой ткани. Данный дефект связан со многими фактами появления, а не только с мутациями хромосомы.[32]
В настоящее время считается, что остеохондроз может привести к  дисексу остеохондрита  или субхондральных кистозных поражений. Костные кисты также иногда развиваются вторично по отношению к дефекту. Первоначально предполагалось, что остеохондроз является генерализованным состоянием, встречающимся в нескольких местах. Тем не менее, остеохондрит диссеканс и поражения могут быть обнаружены в одном конкретном суставе, но не могут возникнуть в другом месте. Определенные биомеханические факторы, возможно, включая травмы во время развития, также могут быть важными факторами.
При распространении остеохондрита возникает рассекающее поражение с помощью хондрального или остеохондрального лоскута, которое может отделиться и вызвать раздражение сустава. 
Субхондральные кистозные поражения иногда рассматриваются как проявление остеохондроза. Например, когда у однолетней лошади имеется большое субхондральное кистозное поражение в одном колене и дефект в другом, причиной обычно считается остеохондроз. Тем не менее, субхондральные кистозные поражения могут развиваться после дефекта поверхности хряща. [16]
1.4. Заболевания кожи.
Врожденный буллезный эпидемолиз (Junctional epidermolysis bullosa, JEB).
Буллезный эпидермолиз (JEB) - наследственное заболевание, которое вызывает образование пузырей на коже и ротовой полости эпителий от умеренной до тяжелой, а также отслоение копыт у новорожденных жеребят. Это состояние также известно, как красная болезнь ног. Пораженные жеребята, как правило, рождаются живыми, но вскоре в точках давления развиваются повреждения кожи

. Состояние ухудшается со временем, и жеребенок в конечном итоге поддается тяжелой инфекции или должен быть подвергнут эвтаназии.
JEB наследуется аутосомно-рецессивно. У животных, которые несут две копии мутированного гена (гомозиготный рецессив), заболевание развивается. Животные, которые несут одну копию мутированного гена и одну копию нормального гена (гетерозиготного), являются носителями JEB. Носители не развивают болезнь и имеют нормальный эпителий, но у них есть 50% вероятность передачи мутации их потомству. [26].
У лошадей с этим заболеванием связаны две мутации, включающие два разных гена, кодирующих белковый комплекс Laminin 332. Ламинин является гетеротримерным белком базальной мембраны, встроенным в структуру и функцию дермально-эпидермального соединения, состоящим из трех гликопротеиновых субъединиц: α 3, β 3 и γ 2 цепей, которые кодируются LAMA3, LAMB3 и LAMC2 соответственно, Мутация в любом из этих генов приводит к состоянию, известному как наследственный буллезный эпидермолиз (JEB). Вставка цитозина (1368insC) в LAMC2был обнаружен в 2002 году у тягловых лошадей (бельгийский конь, трейт бретон и трейт комтуа). Эта мутация ответственна за сдвиг рамки с последующим преждевременным образованием стоп-кодона, что приводит к усеченной форме цепи Laminin 332. В 2009 году у LAMA3 были обнаружены делеционные экзоны 24 и 27 в 6589 п.н. у американских жеребят-седловин, родившихся с пузырчатым состоянием кожи, ранее известным как несовершенный эпителиогенез. [5]
Гиперэластичная кожа (Equine Hyperelastosis Cutis).
Представляет собой рецессивное генетическое заболевание кожи, встречающееся преимущественно у лошадей американской четверти. Известно под названиями синдром Элерса-Дандроса или наследственная кожно-зональная астения лошадей (HERDA). Подобное заболевание было описано у овец, кошек, собак, кроликов и человека. Клинические признаки проявляются в возрасте полутора лет и старше. Как правило, заболевание поражает кожу, суставы и кровеносные сосуды.
Это расстройство характеризуется отсутствием адгезии в слоях кожи из-за дефекта в генах, кодирующих коллаген.
Клинически, поверхностные слои эпидермиса легко вытягиваются из более глубоких соединительных тканей. [15]
Большинство пораженных лошадей - четвертичные лошади, но зарегистрированные Лошади краски и Аппалузы с линией четверти лошадей развили эту болезнь. Многие из Четверти Лошадей являются производителями высококачественных лошадей. Хотя зарегистрированные случаи были из Северной Америки, болезнь и связанный с ней генетический дефект были зарегистрированы из Европы и Южной Америки. Болезнь (или подобное состояние) также была зарегистрирована у скрещенных арабских кобыл, чистокровных меринов, ганноверских жеребят и лошадей хафлингеров.
Рабочая гипотеза HERDA у лошадей заключается в том, что существует дефект в структуре или процессе заживления коллагеновых волокон в средней и глубокой части дермы. У пораженных лошадей кожная прочность на разрыв меньше, чем у здоровых лошадей. Как правило, эти области находятся над спиной и боками шеи. Кожа в этих областях может быть легко порвана или растянута, и часто возникают серомы и гематомы («волдыри», наполненные сывороткой или кровью). Заживление обычно адекватное, но часто оставляет неприглядные шрамы. Диагноз часто основывается только на клинических признаках; гистологические данные иногда неуловимы, но могут быть видны скопившиеся или плохо организованные коллагеновые волокна ниже уровня волосяных фолликулов. Зона среднего дермального и глубокого дермального разделения отмечена у двух лошадей и наблюдается в некоторых образцах биопсии. Плохо ориентированные коллагеновые волокна иногда видны при электронной микроскопии. Интересно, что у пораженных лошадей также может быть уменьшена толщина роговицы, увеличена продукция слезы и увеличена частота язв роговицы.
Генетический маркер, определенный для этого заболевания, связан с ошибочной мутацией в лошадином циклофилине В (PPIB), которая, как было установлено в недавней работе, вызывает функциональный дефект этого белка, что приводит к менее эффективному катализу стадии ограничения скорости сворачивания коллагена. VGL-UCD предлагает диагностический тест для определения состояния носителя или пораженного состояния. Как носители, так и лошади с клинически пораженным HERDA должны быть исключены из программ разведения. [24].
Хроническая прогрессирующая лимфодема (Chronic Progressive Lymphedema, CPL).
Хроническая прогрессирующая лимфедема (CPL) - это состояние, вызванное ненормальным функционированием лимфатической системы в коже, что приводит к хронической лимфедеме (отечности).
CPL характеризуется прогрессирующим отеком, гиперкератозом (аномальным утолщением наружного слоя кожи) и фиброзом дистальных конечностей (утолщением и рубцеванием соединительной ткани дистальных конечностей). Кости дистальных конечностей являются основой нижней части ноги лошади; дистальная конечность - это все ниже колена и скакательного сустава.
CPL, по-видимому, вызван дефектным эластином, белком, важным для структуры и деятельности лимфатической системы. CPL считается наследственным. Некоторые лошади страдают больше, чем другие, и одна лошадь с CPL может достичь хорошего возраста с относительно небольшим видимым повреждением, а у другой намного более молодой - быстро развиться фиброз. Как и при всех лимфедемах, уделение пристального внимания здоровью и состоянию кожи может иметь большое значение, особенно если это начинается в раннем возрасте.
CPL наиболее часто встречается у крупных породных пород с сильно пернатыми нижними конечностями, таких как Shires, Clydesdales и бельгийские лошади. Он также был найден во многих цыганских початках и совсем недавно во фризских.
В начале заболевания может появиться то, что часто называют резистентным дерматитом, «царапинами» или «грязевой лихорадкой», но со временем, в дополнение к кожным повреждениям, типичным для царапин, пораженные лошади имеют сосудистые и изменения лимфатических сосудов. [6].
Это заболевание часто прогрессирует и включает массовые вторичные инфекции, которые вызывают обильное количество неприятного запаха изо рта, генерализованное заболевание, истощение и даже смерть.
По мере того, как состояние становится более хроническим, расширение нижней части ноги становится постоянным, и при пальпации опухоль становится устойчивой. Развиваются более толстые кожные складки и крупные, плохо очерченные твердые узелки. Узелки могут стать довольно большими и часто описываются как «мяч для гольфа» или даже «бейсбольный» по размеру. Складки кожи и узелки сначала развиваются в задней части области пясти. При прогрессировании они могут расширяться и охватывать всю нижнюю ногу.  Узелки становятся механической проблемой, потому что они мешают свободному движению и часто получают травмы во время упражнений. [7]
1.5. Заболевания, вызванные нарушением обмена.
Гиперкалиемический периодический паралич (Hyperkaliemic periodic paralysis, HYPP) – является аутосомно-доминантной формой миотонии у четвертичных лошадей, американских крашеных лошадей и Аппалуз, которые являются потомками популярного жеребца впечатляющих четвероногих лошадей . HYPP происходит из-за мутации в гене, кодирующем потенциал-зависимый натриевый канал скелетной мышцы. Лошади с HYPP имеют сарколеммальные мембранные потенциалы покоя. Когда мышечные клетки начинают деполяризоваться во время эпизода HYPP, субпопуляция натриевых каналов не может инактивироваться, вызывая чрезмерный внутренний поток натрия и внешний поток калия, приводящий к постоянной деполяризации мышечных клеток, общим мышечным фасцикуляциям и слабости. [23]
Гомозиготы проявляют более серьезные признаки мышечной дисфункции, чем гетерозиготы. Диагноз HYPP у лошадей может быть подтвержден анализом ДНК.
Жеребята, гомозиготные по HYPP, часто демонстрируют специфический респираторный шум, вызванный ларингоспазмом, и могут развиться дисфагия и истощение в течение первых 2 лет жизни. Распространен спазм гортани и спазм глотки, связанный с физической нагрузкой. Такие лошади должны считаться нежизнеспособными как служебные животные. Гетерозиготы могут казаться клинически нормальными, но они склонны к временным приступам паралича. Начальные признаки включают мышечные фасцикуляции, мигание третьего века, мышечный спазм и дыхательный стридор. При тяжелых приступах за этими признаками последует коллапс к стернальной или латеральной лежачести, связанный с гипотонией конечностей. Атаки обычно длятся от нескольких минут до нескольких часов. Электромиография, проводимая, когда животные, по-видимому, в норме, выявляет миотонические выделения и сложную повторяющуюся активность (псевдомиотония). [1]
Миопатия полисахаридного накапливания (Polysaccharide Storage Myoparty, PSSM).
Миопатия накопления полисахаридов (PSSM) представляет собой нарушение накопления гликогена, при котором у пораженных лошадей возникают хронические эпизоды рабдомиолиза («связывание»). Острые симптомы - это нежелание двигаться и повреждение мышц после упражнений. Гетерозиготные лошади (PSSM1/ N) испытывают более умеренные симптомы, которые обычно можно устранить с помощью диеты с низким содержанием сахара / крахмала и физических упражнений. Тем не менее, гомозиготные лошади (PSSM1/PSSM1), как правило, более серьезно поражены и, следовательно, устранить дефекты сложнее.
Заболевания накопления гликогена или гликогенозы являются наследственными заболеваниями, вызванными аномалиями ферментов, которые регулируют синтез или деградацию гликогена. Вредные мутации во многих генах гликогенолитических путей или путей гликогенеза могут потенциально вызывать гликогеноз, и в настоящее время известно, что мутации в четырнадцати различных генах вызывают гликогенозы животных или человека, что приводит к миопатиям и / или печеночным расстройствам. Генетические основы двух форм гликогеноза в настоящее время известны у лошадей. Фатальный гликогеноз неонатального полисистемного типа IV, наследуемый рецессивно у пораженных жеребят четверти лошадей, обусловлен мутацией в гене разветвляющегося фермента гликогена (GBE1). Второй тип гликогеноза, называемый миопатией накопления полисахаридов (PSSM), наблюдается у взрослых четвертичных лошадей и других пород. Тяжелая форма PSSM также встречается у тягловых лошадей. Недавно сообщалось, что мутация в гене гликогенсинтазы скелетных мышц (GYS1) тесно связана с PSSM у четвероногих лошадей и бельгийских тягловых лошадей. Эта точечная мутация GYS1, по-видимому, вызывает усиление функции фермента и приводит к накоплению гликогеноподобного, менее разветвленного полисахарида в скелетных мышцах. [12]
PSSM является наиболее распространенным среди американских четвертичных лошадей и их родственных пород (крашеная лошадь, аппалуза, приложение четверти лошадей), породах разностных лошадей (особенно бельгийская порода и перхероны) и порода вармблад. Показано, что бельгийский драфт имеет 36% распространенности PSSM. Другие породы, которые были диагностированы с PSSM включают Аравитянин, Lipizzaner, Морган, Мустанг, перуанский Пасо, Rocky Mountain Horse, Стандартбред, Теннесси Прогулочная Лошадь, Чистокровная Лошадь и Национальная Выставочная Лошадь. [19].
Дефицит гликоген-ветвящегося фермента (Glycogen Branching Enzyme Deficiency, GBED).
Дефицит разветвленного гликогена (GBED) является фатальным состоянием, вызванным неспособностью организма правильно хранить сахар. У нормальной лошади организм накапливает сахар в виде энергии, превращая глюкозу в гликоген. Это наследственное заболевание не позволяет организму вырабатывать фермент, необходимый для разветвления структуры гликогена, не позволяя лошади адекватно хранить сахара. Это означает, что лошадь не сможет накапливать достаточно энергии для питания важных органов, таких как мышцы и мозг.
Исследования показывают, что мутацию, ответственную за GBED, несут до 10% четверти лошадей, крашеных пород и родственных пород. GBED является аутосомно-рецессивным признаком, что означает, что жеребенок может быть затронут только в том случае, если жеребенок наследует болезнь от обоих родителей