Болезни с наследственной предрасположенностью

Введение

Такие распространенные хронические заболевания, как язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, сахарный диабет, бронхиальная астма, гипертония и атеросклероз, шизофрения и т. д., имеют тенденцию к появлению в одной семье, хотя явной генетической зависимости здесь не наблюдается. Сюда включают и наиболее распространенные врожденные пороки развития: незаращение губы и неба, черепно-мозговые и спинальные грыжи, врожденные пороки сердца, косолапость, врожденная дислокация бедра.
Считается, что все эти болезни и врожденные пороки развития, занимающие достаточно большое место в патологии человека, почти всегда являются результатом совместного влияния генетических и экологических факторов. Это означает, что для развития таких заболеваний одного наследственного влияние недостаточно, а также недостаточно только одного влияния факторов окружающей среды. Гены, которые обуславливают предпосылки наследственной предрасположенности к заболеванию, а также факторы окружающей среды, которые приводят к реализации этой предрасположенности, сами по себе не вредны. Их действие реализуется в том случае, если эти эффекты будут суммироваться. По отдельности они почти не несут никакого влияния. Наследственная предрасположенность, в этом случае, представляет собой неблагоприятную комбинацию наиболее распространенных патологически неизменных полиморфных человеческих генов.
Болезнь или врожденная аномалия проявляются, если сумма неблагоприятных генетических и экологических факторов превышает определенное пороговое значение и данное значение у каждого отдельного пациента индивидуально. Этот пороговый механизм является мерой перехода количественных неблагоприятных изменений в качественные. Измеряя, например, содержание холестерина в крови у большого числа людей, выбранных случайно, мы получим определенное количество индивидуальных параметров, но только те люди, содержание холестерина в крови которых превышает определенный критический уровень, попадают в группы риски по развитию атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний
Важно, что в отличие от заболеваний, определяемых мутацией одного гена (когда все владельцы патологического генотипа болеют, но с нормальным генотипом здоровы), при заболеваниях с наследственной предрасположенностью нет такого четкого разделения. Другими словами, нет людей, абсолютно предрасположенных и абсолютно не предрасположенных, например, к атеросклерозу или язве желудка.
Любой человек может заболеть: та или иная предрасположенность есть у всех людей, только степень его (количество генов предрасположенности) меняется. Этот тип наследования болезни называется многофакторным или полигенным, а точное количество генов в комбинации, которая определяет предрасположенность, никогда не будет известной (ни для конкретного заболевания, ни для конкретного пациента). Понятно, что в большинстве случаев болезнь проявляется у людей с высокой наследственной предрасположенностью, а это означает опасность наличия большого числа генетических факторов риска.
Конечно, люди с низкой наследственной предрасположенностью также могут заболеть, но это связано, как правило, с очень неблагоприятными и множественными экологическими воздействиями. Таким образом, мы говорим о полигенных многофакторных заболеваниях, когда генотип пациента не может быть точно определен, в этом случае мы говорим лишь о косвенных факторах: возраст пациента, наличие других заболеваний и их тяжесть, а также наличие рассматриваемого заболевания в его семье.

Учеными установлена корреляция – чем чаще в семье болели данным заболеванием, тем выше вероятность того, что последующее поколение также будет болеть. Здесь реализуется своеобразный «эффект накопления». Вот еще одно важное различие между многофакторными заболеваниями от строго наследственных: если риск увеличивается с увеличением числа больных в семье в первом случае, то во втором случае он остается неизменным.
Из всего сказанного выше мы можем вывести цель нашей работы:
Цель – краткий обзор и выявление особенностей заболеваний с наследственной предрасположенностью.
Метод исследования – анализ литературных источников
Задачи:
- изучение механизмов наследования полигенных заболеваний
- распространенность полигенных наследственных заболеваний
- особенности этой категории заболеваний
- изучение особенностей аутизма в контексте работы


1. Полигенные наследственные болезни
Полигенные заболевания (или заболевания с наследственной предрасположенностью) обусловлены как наследственными факторами, так и в значительной степени факторами окружающей среды. Кроме того, они связаны с действием многих генов. Наиболее распространенными многофакторными заболеваниями являются ревматизм, ишемическая болезнь сердца, гипертония и язвенная болезнь, цирроз печени, сахарный диабет, бронхиальная астма, псориаз, шизофрения и другие.
Полигенные заболевания тесно связаны с врожденными нарушениями обмена веществ, некоторые из которых могут проявляться как метаболические заболевания.
В многофакторной патологии наследственная предрасположенность может быть определена многими генами. Весьма вероятно, что в общей картине этой предрасположенности преобладает эффект одного или нескольких генов. Такие комплексы генов должны быть специфическими для каждого заболевания, но это не означает, что при различных заболеваниях в комплексах каждый раз появляются новые гены.
В патогенезе многофакторных заболеваний могут участвовать аллели генов, которые вызывают рецессивно передающиеся моногенные дефекты, которые непосредственно не связаны с соответствующим заболеванием. Такие явления отмечены у гетерозиготных носителей генов, которые вызывают заболевания, связанные с репарацией ДНК - анемия Фанкони, синдром Блюма, атаксия-телеангиэктазия и некоторые другие. У лиц, гетерозиготных по этим генам, частота рака значительно возростает. В этом случае эти гены играют определенную роль, генетически предрасполагают к факторам заболевания, и, по-видимому, заболевание возникает в результате ослабления иммунологической системы устранения соматических мутаций. Широкое распространение гетерозиготной перестройки различных мутантных генов, возможно, еще недостаточно оценено как потенциальный фактор предрасположенности к болезням.
Многофакторные заболевания также включают состояния, в которых один ген-мутант может играть роль генетического фактора, но это условие также проявляется только при определенных условиях

. Примером такого состояния является дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.
Как можно понять смысл участия наследственных факторов в возникновении заболеваний, определяемых окружающей средой и наследственностью? Хорошо известно, что каждый человек глубоко индивидуален с точки зрения биологических характеристик. Полиморфизм у людей обширен. По крайней мере, мы можем говорить о десятках тысяч полиморфных систем. Эволюционная основа возникновения полиморфизма - это большая адаптивная ценность некоторых комбинаций наследственных признаков. Но в полном соответствии с законами популяционной генетики наряду с хорошо адаптированными индивидуумами также должны быть люди с неблагоприятными сочетаниями наследственных факторов. Такие лица составляют группу лиц с наследственной предрасположенностью к заболеваниям. Генетические факторы предрасположенности, как видно из анализа клинического генеалогического материала, представлены генами, по-видимому, не из одного, а из нескольких систем. Это так называемые полигенные системы предрасположенности. По характеру его проявления они могут быть в форме двух вариантов:
1) с пороговым действием
2) без порогового действия
Все разнообразие клинических вариантов заболеваний с наследственной предрасположенностью отражает различную степень количественного накопления полигенных предрасполагающих факторов, взаимодействующих с различными факторами окружающей среды. Здесь мы говорим, конечно, об их сложном взаимодействии. В последние годы были достигнуты определенные успехи в изучении заболеваний с наследственной предрасположенностью на основе анализа специфических биохимических или иммунологических наследственных характеристик, которые предрасполагают к заболеваниям.
Разработку методов генетического анализа полигенных унаследованных заболеваний это можно рассматривать как принципиально новое направление, позволяющее проникнуть в сущность предрасположенности к болезням. Для некоторых заболеваний уже определены характерные признаки или их комбинации. Методология использования феномена генетического полиморфизма для определения генетических факторов предрасположенности к распространенным заболеваниям заключается в сравнении частоты появления определенных полиморфных белков (антигенов) в этом заболевании и в контрольной группе здоровых лиц (исследование ассоциации генетических маркеров с заболеваниями).

2. Распространение болезней с наследственной предрасположенностью
Эта группа заболеваний в настоящее время составляет 92% от общего числа наследственных патологий человека. С возрастом частота заболеваний увеличивается. В детстве процент пациентов составляет не менее 10%, а у пожилых - 25-30%.
Распространение многофакторных заболеваний в разных популяциях человека может значительно различаться, что объясняется различием в генетических и экологических факторах. В результате генетических процессов, происходящих в популяциях человека (селекция, мутация, миграция, дрейф генов), частота генов, определяющих наследственную предрасположенность, может увеличиваться или уменьшаться, пока они не будут полностью устранены.
Заболевания с наследственной предрасположенностью также имеют специфическое распределение в разных странах. Таким образом, по словам А. Р. Шейндса, частота расщепленной губы и неба в Англии составляет 1: 515, в Японии - 1: 333, а врожденная бедренная дисплазия в Японии наблюдается в 10 раз чаще, чем в Англии.
Хромосомные заболевания делятся на аномалии из-за изменения количества хромосом (полиплоидия, анеуплоидия) или структурных перестроек хромосом - делеций, инверсий, транслокаций, дублирования. Хромосомные мутации, возникшие в зародышевых клетках (гаметах), проявляются в так называемых полных формах. Нерасхождение хромосом (хромосом) и структурные изменения, появившиеся на ранних стадиях фрагментации зиготы, приводят к развитию мозаицизма. Вероятность хромосомных аберраций резко возрастает в гаметах женщин старше 35 лет.
Частота возникновения всех хромосомных заболеваний среди новорожденных, по данным Кабека (М. М. Кабака), составляет 5,6: 1000, при всех видах анеуплоидии, в том числе мозаичных форм, 3,7: 1000, аутосомных трисомах и структурных перестройках - 1,9: 1000 Половина всех случаев структурных перестроек хромосом - семейные случаи, все трисомы - спорадические случаи, то есть следствие вновь возникающих мутаций. По словам Полани, около 7% всех беременностей осложняются хромосомными аберрациями плода, которые в подавляющем большинстве случаев приводят к спонтанным абортам.

3. Особенности полигенных заболеваний
Клиническая картина и тяжесть многофакторного заболевания человека, в зависимости от пола и возраста, очень различны. В то же время, при всем их разнообразии выделяются следующие общие особенности:
Высокий уровень заболеваемости среди населения. Таким образом, шизофрения болеет около 1% населения, диабетом - 5%, аллергические заболевания - более 10%, гипертония - около 30%.
Клинический полиморфизм заболеваний варьируется от скрытых субклинических форм до выраженных проявлений.
Особенности наследования болезней не соответствуют менделевским законам. Степень проявления заболевания зависит от пола и возраста пациента, интенсивности его эндокринной системы, неблагоприятных факторов внешней и внутренней среды, например, недостаточного питания,
Считается, что полигенная этиология характерна для многих заболеваний, которые развиваются после подросткового периода. Заболевания, которые развиваются в более позднем возрасте, в среднем, меньше зависят от наследственных факторов. Было выявлено девять полигенных заболеваний, в которых роль наследственных факторов снижается с возрастом.
По меньшей мере 28% всех генов имеют полиморфные аллели, что создает основу для различных ответов на внешние факторы. На сегодняшний день гены HLA, расположенные на коротком плече 6-й хромосомы, наиболее коррелируют с предрасположенностью к определенным заболеваниям. Эти гены кодируют белки, расположенные на поверхности клеток, и выполняют функцию распознавания в клеточном иммунном ответе.
Каждый ген HLA представлен в популяции набором аллелей (например, для гена HLA-B их 36), кодирующих иммунологически различные белки