Биологические и фармацевтические аспекты возрастных лекарственных препаратов.

Введение

Деятельность органов и систем нашего организма оказывает существенное влияние на всасывание, воздействие и выведение принимаемого нами препарата. Такое влияние может носить как общий, так и частный характер. Кроме факторов индивидуальных особенностей организма, которые в большой степени влияют на работу лекарств и требуют индивидуального подхода в каждом случае, есть несколько факторов, которые можно легко учесть.
Одним из таких факторов является возраст пациента. В зависимости от возраста меняется чувствительность пациентов относительно лекарств.
Для учета этого параметра выделяют 2 категории больных – это дети до 14 лет и пожилые люди старше 65 лет.
Для них дозировки и частоту приема лекарств устанавливают отдельно от обычных больных. Причем обычно дозировку препарата уменьшают.
С другой стороны лекарства действуют на организм одинаково вне зависимости от возраста пациента, в связи с чем, не существует особых лекарств для детей или пожилых людей.
Исключение составляют только младенцы и совсем маленькие дети. Но даже в этом случае меняется лишь форма приема лекарств - в основном используют эликсиры, сиропы или порошки, которые легко принимать или можно добавить в пищу.

1. Особенности детского организма в педиатрической практике
Психологические, анатомо-физиологические, биохимические особенности новорожденных и грудных детей требуют качественно иного подхода в технологии лекарственных форм.
Реакция развивающегося организма на различные раздражители, в том числе и лекарственные вещества, резко отличаются от реакции взрослого человека. У новорожденных детей не все системы достаточно развиты, так как многочисленные обменные процессы только устанавливаются в первые 3 месяца жизни. У грудных детей соотношение между объемом внеклеточной жидкости и массой тела другое, чем в взрослых людей. Содержание воды в организме младенца составляет 74,7%, взрослого – 58,5%, суточный обмен внеклеточной жидкости – 5,6 и 14% соответственно. Новорожденный делает 40—60 дыхательных движений в минуту, взрослый — 15—18; пульс у новорожденного 140, у взрослого 70—80; полный оборот крови у новорожденного составляет 12 с, а у взрослого — 22 с.
Особенности строения детского организма способствуют быстрому попаданию лекарственного вещества во внеклеточную жидкость и быстрому его выведению из нее. У новорожденных отмечается проницаемость ряда лекарственных веществ через гематоэнцефалический барьер. У детей иные уровни всасывания, метаболизма и выведения лекарственных веществ. Печень новорожденного извлекает меньше лекарственных веществ из кровяного русла и в меньшей степени задерживает их в своих клетках. Выделение лекарственных веществ происходит значительно медленнее из-за несовершенства клубочковой фильтрации и канальцевой секреции в почках. Поэтому при лечении больного новорожденного различие между низкими неэффективными и токсическими дозами незначительно. Недоразвитие ферментных и гормональных систем ребенка существенно влияет на биотрансформацию лекарственного вещества. Отмечается понижение степени связывания лекарственных веществ белками плазмы, вследствие этого высока их концентрация в крови, в органах и тканях. При всасывании лекарственных веществ из желудочно-кишечного тракта большое значение имеет рН желудочного сока. Ребенок рождается со значением рН желудочного сока равным 8,0; в течение нескольких часов происходит его снижение до 3,0-1,0. В первые 10 дней жизни секреция кислоты быстро пападает и на 1 месяце жизни при высоте пищеварения рН сока составляет 5,8.
Понимание особенностей фармакокинетики позволяет оптимизировать фармакотерапию в отношении каждого новорожденного или ребенка до 1 года и не ограничиваться механическим пересчетом доз в зависимости от возраста. Детский организм в силу незаконченного формирования очень чувствителен к микроорганизмам, которые могут находиться и в лекарственных препаратах. Микробная контаминация лекарственных форм делает их чрезвычайно опасными для организма в отношении развития инфекции.
Нередко возникает пирогенная реакция организма в ответ наВведение

лекарственных препаратов, контаминированных микроорганизмами. Кожа новорожденного ребенка ранима, обладает высокой всасывающей способностью, что увеличивает возможность резорбтивного действия лекарственных веществ. В результате возникает определенная опасность для организма новорожденного, защитная реакция которого значительно ниже, чем у взрослого. Все это свидетельствует о необходимости ответственного подхода к использованию лекарственных средств для новорожденных и детей 1 года жизни.
Дети очень чувствительны к сульфаниламидам, склонны к аллергическим реакциям, судорожным состояниям, плохо переносят боль, слишком яркий свет, горькое. Боль для ребенка — тяжелая нервно-психическая травма, которая сводит к минимуму фармакотерапевтический эффект лекарства.
Вкусовые восприятия детей, особенно в первые годы жизни, отличаются определенной направленностью – горькое, неприятное на вкус вызывает у детей отрицательные эмоции, поэтому получение, выбор, назначение лекарств в детском возрасте являются весьма ответственными, нередко решающимися моментами успешной фармакотерапии. Следует отметить, что в настоящее время необходимость в наличии специальных детских лекарственных форм максимально учитывающих психо-физические особенности детского организма признается большинством исследователей.
Общедоступность в детской практике жидких лекарственных форм объясняется как биофармацевтическими аспектами, связанными с равномерностью и скоростью всасывания лекарственных веществ, так и удобством, простотой, безболезненностью и безопасностью их применения.

2. Требования к разрабатываемым лекарственным формам для детей
На современном этапе развития технологии лекарственных форм для детей научный поиск в этой области направлен в первую очередь на получение лекарств, при назначении которых обеспечивается максимальное щажение психики ребенка. Исследователи разрабатывают специальные пероральные лекарственные формы с улучшенным вкусом, а также лекарственные формы, способные заменить инъекции. Этим качеством, а также наибольшей физиологической доступностью в терапии детского возраста отвечают жидкие, ректальные, капсулированные лекарственные формы.
Лекарственная форма для детей подбирается учетом возраста ребенка; большинство лекарств разрабатывается для приема внутрь; для детей дошкольного возраста рекомендуют преимущественно жидкие формы (сиропы, растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры, взвеси, полоскания, растворимые таблетки, гранулы для последующего растворения, капли);
Для детей школьного возраста, кроме указанных лекарственных форм, разрабатываются также таблетки, драже, капсулы, гранулы, ректальные лекарственные формы в соответствующих возрастных дозировках.
Для детей до трех лет не следует выпускать лекарства в виде таблеток или драже, особенно вкусных и ярко окрашенных, привлекательного вида, напоминающих кондитерские изделия.
Все лекарственные формы для новорожденных и детей первого года жизни выпускаются стерильными. Пределы количественного содержания микроорганизмов устанавливают НТД. Они имеют свои особенности и специальные обозначения, отличающих их по количественному содержанию в аналогичных формах биологически активных веществ, форме выпуска, окраске, характеру упаковки и другим параметрам.
При создании лекарственных форм для детей используются только безвредные вспомогательные вещества, преимущественно натуральные продукты. Их количество должно быть обоснованным, обеспечивать оптимальный терапевтический эффект и стабильность лекарства. Для окраски следует применять натуральные красители, безвредные в медицинской практике. Корригирующие вещества должны придавать лекарству приятный легкий вкус и запах и не снижать его активности и стабильности. Однако в нем должно находиться как можно меньше химических веществ.
Объем жидкости, содержащей лекарства, не должен быть слишком большим – 2,5 – 10 мл, то есть достаточное количество для минимального курса лечения. Также необходимо создавать лекарственные формы для детей пролонгированного действия.
В случае несовместимости или неудовлетворительной совместимости ингредиентов, создают так называемые упаковки «смешения». Лекарственные вещества хранятся в нем отдельно от раствора корригента и их смешивают непосредственно перед употреблением. Кроме этого, создаются концентраты – порошков и гранул, к которым перед применением прибавляется вода.
Для точности дозирования лекарственных препаратов следует использовать специальные дозирующие устройства (ложки-дозаторы, мензурки, капельницы, пипетки и др.). Упаковка с лекарством должна быть с защитным устройством, позволяющим открывать ее только взрослому.
Для растворов, содержащих сильнодействующие вещества, рекомендуют добавлять капли, прилагаемые в упаковке со специальным дозирующим устройством.
При разработке таблеток и драже для детей следует стремиться к их наименьшему размеру (от 3-4 мм в диаметре и ниже) и двояковыпуклой форме.
В настоящее время необходимо шире разрабатывать ректальные лекарственные формы для детей – свечи, микроклизмы, аэрозоли, ректиоли, капсулы, мази и др

.

3. Составы и технология лекарственных форм для детей
Сиропы -- самая удобная пероральная лекарственная форма в детской практике. Традиционные сиропы, применяемые в педиатрии, представляют собой концентрированные растворы сахара, к которым добавлены соответствующие лекарственные препараты и ароматизаторы. Основы сиропов представлены растворами сахарозы, многоатомных спиртов или их сочетанием. В составы основ может входить этанол (до 10%) как растворитель для лекарственных веществ или ароматизаторов. С целью подавления роста микроорганизмов к сиропам добавляют консерванты.
Основные требования к сиропам: приятные вкусовые ощущения и привлекательный внешний вид. Ниже приводятся составы и технология некоторых лекарственных сиропов, применяемых в педиатрии.
Гематиновый сироп. Состав: цианокоболамина -- 0,041 г; кислоты аскорбиновой -- 20,0 г; железа глюконата -- 17,0 г; ароматизатора и натрия цитрата -- достаточное количество; раствора сорбита -- до 1 л. Приготовление: железа глюконат растворяют в растворе сорбита при температуре 70 °С. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры, после чего к ней добавляют цианокоболамин и ароматизатор. Раствор доводят натрия цитратом до рН 4,0, фильтруют, стандартизуют, фасуют и упаковывают.
Сироп с сульфатом железа. Состав: железа сульфата -- 135,0 г; кислоты лимонной -- 12,0 г; раствора сорбита - 350,0 мл; глицерина -- 50,0 мл; натрия бензоата -- 1,0 г; ароматизатора -- достаточное количество; воды -- до 1 л.
Приготовление: железа сульфат и натрия бензоат растворяют в 400 мл воды и смешивают с раствором сорбита, глицерином и лимонной кислотой, растворенной в 50,0 мл воды. К полученному раствору добавляют ароматизатор и воду до 1000 мл.
Сироп с пиперазина адипинатом. Состав: пиперазина адипи- ната -- 5,0 г; кислоты лимонной -- 2,0 г; сахарного сиропа -- 72,9 г; натрия бензоата -- 0,1 г; воды -- 20 мл. Это прозрачная жидкость слабо-желтого цвета, кисло-сладкого вкуса, без запаха. Применяют при энтеробиозе у детей.
Эликсиры -- подслащенные и ароматизированные водно-спиртовые системы, содержащие обычно многоатомные спирты и активные ингредиенты. Наиболее оптимальная концентрация сахарозы или сорбита в эликсирах -- 40%. В качестве растворителя. в их составы может входить этиловый спирт от 20 до 30% (более высокая его концентрация снижает растворимость сорбита), а в качестве солюбилизатора (для малорастворимых активных ингредиентов и ароматизаторов) применяют твин-80 (при этом количество спирта уменьшают).
Фенобарбиталовый эликсир. Состав: фенобарбитала -- 4,0 г; апельсинового масла -- 0,25 мл; раствора амаранта -- 10,0 мл; спирта этилового -- 200,0 мл; глицерина -- 100,0 мл; сахарного сиропа -- 600,0 мл; воды -- до 1 л. Приготовление: фенобарбитал растворяют в спирте, добавляют глицерин, апельсиновое масло, сахарный сироп и раствор амаранта. Все перемешивают и добавляют остальную воду. Полученный раствор фильтруют.
Взвеси -- препараты, в которых тонко измельченное вещество дисперсировано в жидком подслащенном носителе (практически это суспензии). В качестве загустителей в них применяются: сахароза, сорбит, натрий КМЦ, пектины. Так,Введение

5--10% сорбита предотвращает тенденцию коагулировать или флоккулировать взвеси гидроокисей алюминия и магния (антацидные средства) при хранении, даже после замораживания и оттаивания.Введение

ПАВ от 0,1 до 0,5% (твин-80, полисорбат-80) позволяет сократить время смачивания дисперсной фазы.
Полоскания -- жидкие оральные препараты для полости рта, содержащие вяжущие, антисептические или бактерицидные вещества.
Используемые ингредиенты создают смягчающее ощущение во рту и частичный охлаждающий эффект. В полоскания включают, как правило, ПАВ, эфирные масла и ароматические вещества. Например, состав для полоскания: цетилпиридиния хлорида -- 1,0 г; лимонной кислоты -- 1,0 г; масла мятного -- 0,75 мл; масла эвкалиптового -- 0,25 мл; масла гвоздичного -- 0,5 мл; твина-60 (или другого) -- 3,0 г; спирта этилового -- 100 мл; натрия сахарината -- 0,4 г; красителя -- достаточное количество; раствора сорбита -- 200,0 мл; воды -- до 1000 мл.
Приготовление: в воде растворяют цетилпиридиния хлорид, лимонную кислоту, натрия сахаринат. К твину-60 добавляют масла, медленно приливают спирт и перемешивают. Полученные растворы смешивают, добавляют сахарный сироп (или раствор сорбита), краситель и остальную воду.
Инъекционные и ингаляционные лекарственные формы разрабатываются в нескольких возрастных дозировках, со сниженной концентрацией действующих веществ. Ингаляционные лекарства в виде аэрозолей рекомендуются к применению детям только старше 5 лет.
Капли для глаз, ушей и носа не должны оказывать раздражающего действия и содержать оптимальную концентрацию действующих веществ. Они должны обеспечивать надежный пролонгированный эффект и иметь приятный запах.
Ректальные лекарственные формы для детей разрабатываются в виде суппозиториев, ректальных мягких желатиновых капсул, микроклизм, ректальных мазей, пенных аэрозолей. Они также должны иметь несколько возрастных дозировок.
Гранулы -- распространенная лекарственная форма для детей. В последние годы часто применяются также, гранулированные порошки (гранулы). В них легче сбалансировать необходимые, в физиологическом отношении, лекарственные вещества. В отличие от суспензий, эмульсий и сиропов гранулы имеют ряд преимуществ:
· не содержат воды и органических растворителей, что замедляет прохождение в них физико-химических и микробиологических процессов;
· предварительное растворение их перед употреблением исключаетВведение

вспомогательных веществ, что упрощает технологию и экономит материалы;
· возможность использования разовой упаковки снижает трудозатраты при хранении, транспортировке, имеет защиту от самовольного вскрытия детьми;
· нет необходимости комплектовать упаковку с лекарственным средством дозирующим устройством, доза может регулироваться количеством пакетиков на прием.
Гранулированная лекарственная форма очень удобна для экстемпорального приготовления сиропов, суспензий, гелей.
Гранулы этазол-натрия -- гранулы розового цвета со специфическим запахом; выпускаются во флаконах по 60,0 г; 120,0 г или 240,0 г. Состав: этазол-натрия -- 0,2 г; сахара -- 5,745 г; руберозума -- 0,01 г; натрия хлорида -- 0,03 г; малиновой эссенции -- 0,015 г.
Приготовление: смесь действующих веществ и наполнителей увлажняют окрашенным сахарным сиропом, содержащим малиновую эссенцию, влажную массу гранулируют через сито с отверстиями 3 мм. После этого гранулы высушивают при 40 °С в сушильном шкафу, затем снова гранулируют через то же сито и расфасовывают.
Гранулы рекомендуются при пневмонии, дизентерии, пиелитах, циститах.
Применяют внутрь, предварительно растворив содержимое банки (60 г гранул) во свежевскипяченой воде (30--40 °С). Уровень воды доводят до метки 100 мл.
Хранят по списку Б в хорошо укупоренной таре, в защищенном от света месте.
С целью стандартизации лекарственных форм для детей проводят их органолептическую, физико-химическую, химическую, биологическую (при содержании сердечных гликозидов) и микробиологическую оценку.
На все входящие в состав лекарственных форм для детей лекарственные вещества и углеводы обязательно разрабатываются методы качественного и количественного определения, а на вспомогательные вещества, в основном, методы качественного анализа.
Упаковка для лекарственных форм для детей должна быть эстетически оформлена. В правом верхнем углу на упаковке ставят отличительный знак — стилизованный асимметрический 5-лепестковый цветок и надпись под ним «Для детей».
В настоящее время отечественная фармацевтическая промышленность отстает от зарубежных стран по выпуску детских лекарственных средств. Основная масса лекарственных форм для детей за рубежом выпускается в виде сиропов, эликсиров, микстур, свечей, капель, суспензий и реже в виде гранул и таблеток. Отечественная фармацевтическая промышленность отдает предпочтение лекарственным формам для детей в виде гранул и таблеток. За последние два десятилетия Государственным научным центром лекарственных средств создано около 50 новых лекарственных препаратов для применения в педиатрии.
Рекомендуются для разработки новых лекарственных препаратов аминазин, натрия оксибутират, фенобарбитал, метронидазол, трихомоноцид, лантозид в виде сиропов, драже, таблеток и др.
В форме суппозиториев рекомендованы бутадион, промедол, преднизолон; в форме капсул – фурагин; в виде суспензий – викалин, абомин и др.
Таким образом, создание для детей специальных лекарственных форм, учитывающих все особенности детского организма и положения биофармации о множественности факторов, обусловливающий действие лекарственного вещества, является насущной проблемой фармации