Аутоиммунный гепатит

ВВЕДЕНИЕ
Аутоиммунный гепатит (АИГ) — это необратимое хроническое заболевание печени, которое чаще встречается у женщин и характеризуется гипергаммаглобулинемией, даже при отсутствии цирроза печени, наличием циркулирующих аутоантител, ассоциации с человеческими антигенами лейкоцита (HLA) DR3 или DR4, интерфейса гепатита при гистологическом исследовании и положительным ответом на иммуносупрессивную терапию.
АИГ протекает только как хроническое заболевание, поэтому, согласно Международной классификации хронических гепатитов (Лос-Анджелес, 1994), его обозначают как «аутоиммунный гепатит» без определения «хронический».
РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ
АИГ - сравнительно редкое заболевание. Частота выявления АИГ варьирует в широких пределах: от 2,2 до 17 случаев на 100 тыс. населения в год. Среди больных АИГ существенно преобладают женщины (до 80%). АИГ впервые диагностируют в любом возрасте, но наблюдаются два возрастных «пика» заболевания: в 20-30 и 50-70 лет.
Аутоиммунный гепатит – относительно редкое заболевание: в Европе и Северной Америке его распространенность составляет 3–17 случаев на 100 тыс. населения, а ежегодная заболеваемость – 0,1–1,9 случаев на 100 тыс жителей. В Российской Федерации число больных аутоиммунным гепатитом составляет примерно 10–20 тыс. Распространенность этого гепатита сопоставима с другими аутоиммунными заболеваниями.
Больные аутоиммунным гепатитом составляют 20 % всех хронических гепатитов по статистическим исследованиям, проводившимся в Европе и Северной Америке. В странах Азии и Африки аутоиммунные гепатиты составляют значительно меньшую часть от всех хронических гепатитов.
ЭТИОЛОГИЯ
Причина аутоиммунного гепатита остается неизвестной.
В качестве возможных этиологических факторов обсуждается роль вирусной инфекции (вирусы гепатита А, B, D и С, Е, вируса простого герпеса 1-го типа, кори, вируса Эпштейна-Барр (ЕВV), ВИЧ, ретровирусов), реактивных метаболитов лекарственных препаратов, экзогенных веществ, наследственной предрасположенности.
Роль вирусов гепатита и других гепатотропных вирусов как триггерных факторов в развитии АИГ заключается в следующем:
— вирусы могут индуцировать аутоиммунитет посредством высвобождения цитокинов, которые активируют аутореактивные Т-клетки и модифицируют процессинг и презентацию собственного антигена,
— вирусы могут активировать аутореактивные Т-клетки путем молекулярной мимикрии (сходство структур нормальных белков и белков вируса) собственных антигенов или путем суперантигенной стимуляции значительной части Т-клеток, которые включают аутореактивные иммуноциты.
У ряда больных АИГ (4% по данным клиники Мэйо) имеются серологические маркеры НВV-инфекции.
Аутоиммунный гепатит в редких случаях может быть исходом ранее перенесенного вирусного гепатита А, что объясняется рядом специфических иммунных нарушений, характерных для данной инфекции.
Особая роль в развитии АИГ отводится вирусу гепатита С (НСV) в связи с частым выявлением этой инфекции при АИГ-2 (HCV RNA встречается с частотой от 10 до 80%), а также свойственными ей внепеченочными поражениями и серологическими маркерами аутоиммунитета (криоглобулины, ANA, SMA, LKM-1 и др.) НСV- инфекция также выявляется у 11% больных АИГ-1 типа.
К настоящему времени получены данные, которые свидетельствуют о том, что вирусы гепатита и другие гепатотропные вирусы в зависимости от ответа хозяина (обусловленного генетически) могут вызвать развитие различных форм хронического гепатита: І — хронический вирусный гепатит (В, С,D) — при персистенции агента и незначительной роли аутоиммунных нарушений; ІІ АИГ — выраженные аутоиммунные реакции в отсутствии персистенции вируса, который играет роль триггерного фактора (HAV, НBV, EBV, НЕV); ІІІ АИГ — выраженные аутоиммунные реакции в сочетании с хронической вирусной инфекцией (персистенция вирусов: HBV, HDV, HCV).
Реактивные метаболиты лекарственных средств могут инициировать иммунопатологические реакции. Установлено, что биохимические, иммуносерологические и гистологические изменения печени, неотличимые от таковых при спорадическом АИГ, могут вызвать оксифенизатин, метилдопа, нитрофурантоин, миноциклин, диклофенак, пемолин, пропилтиоурацил, тиэниловая кислота (АИГ ІІ — го типа). Другие препараты (сульфаниламиды, изониазид) могут индуцировать гистологические изменения печени, наблюдаемые при АИГ, которые не сопровождаются характерными иммуносерологическими признаками.
О роли аутоиммунных реакций свидетельствует обнаружение в крови пациентов антител, направленных против ткани печени. Эти антитела имеют в первую очередь диагностическое значение, их роль в патогенезе заболевания пока еще не ясна.
Возможно, что в развитии заболевания принимают участие несколько этиологических факторов, которые при наличии наследственной предрасположенности к аутоиммунным реакциям, запускают воспалительный процесс в печени.
ПАТОГЕНЕЗ
Патогенез АИГ связан с процессами аутоиммунизации. Аутоиммунизация обусловлена реакцией иммунной системы на тканевые антигены. Она проявляется синтезом аутоантител и появлением сенсибилизированных иммунокомпетентных клеток - лимфоцитов.
Синонимами термина «аутоиммунизация» являются:
•   «аутосенсибилизация»;
•   «аутоагрессия»;
•   «аутоаллергия».
Аутоантитела - это циркулирующие в крови пептиды, направленные против определенных клеточных структур печени - аутоантигенов.
При аутоиммунизации, наряду с гуморальной реакцией - образованием аутоантител, развивается клеточная иммунная реакция с появлением цитотоксических лимфоцитов, способных вызывать повреждение клеток и тканей печени. Это - проявление цитопатогенного действия сенсибилизированных лимфоцитов.
Важно подчеркнуть, что основная роль в патогенезе аутоиммунных патологических процессов в печени принадлежит именно сенсибилизированным Т- лимфоцитам, а не аутоантителам.
В здоровом организме образование аутоантител сдерживается механизмами, осуществляющими иммунологический надзор. Развитие аутоиммунных патологических процессов, или реакций, происходит в результате нарушения иммуногенеза и иммунологического надзора.
Таким образом, аутоиммунизация - это закономерная реакция иммунной системы на изменение гомеостаза организма. При этом нормальные ткани воспринимаются иммунной системой как чужеродные и происходит их повреждение с образованием аутоантигенов. Повреждение собственных тканей печени (белковых субстанций) при аутоиммунном процессе, а также сочетание аутоиммунных реакций с воздействием бактериальных токсинов приводит к развитию АИГ и прогрессирующему аутоиммунному воспалительно-некротическому процессу в печени.
Циркулирующие в крови аутоантитела могут образовывать иммунные комплексы «антиген - антитело», которые выполняют важную роль в патогенезе АИГ. Иммунные комплексы, циркулирующие в крови (ЦИК), - это аутоантитела, связанные с тканевыми аутоантигенами, которые фиксируются клетками печеночного капиллярного русла. При этом происходит активация системы комплемента, выделяются провоспалительные цитокины (ИЛ-1, ИЛ-2. ФНОа и др.) и протеолитические ферменты, обусловливающие развитие воспалительно-некротического процесса в печени и нарастание апоптоза (запрограммированного суицида гепатоцитов).
При АИГ в ткани печени, наряду с воспалительной инфильтрацией, образуются ступенчатые, лобулярные и мостовидные некрозы. Основную роль в повреждении ткани печени играют сенсибилизированные лимфоциты CD4+ (хелперы) и CD8+ (супрессоры).
Важно подчеркнуть, что CD4+ лимфоциты (хелперы) дифференцируются в типы Th1 и Th2.
Th1-лимфоциты продуцируют провоспалительные цитокины (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-8, ФНОа), вызывая цитотоксический эффект. Они также стимулируют синтез антигенов гистосовместимости системы HLA 1-го и 2-го классов, которые экспрессируются на мембранах гепатоцитов, повышая их проницаемость («уязвимость») и способствуя проникновению в них CD4+-лимфоцитов (хелперов). Кроме того, Th1-лимфоциты активируют макрофаги, которые экспрессируют на себе молекулы адгезии. Эти молекулы транспортируют в печень CD4+ и CD8+-лимфоциты, макрофаги и В-лимфоциты, вызывая каскад воспалительных реакций, - «атакуя» печень иммунокомпетентными клетками.
Th2-лимфоциты продуцируют противовоспалительные цитокины (ИЛ-4, ИЛ-5,ИЛ-10), которые превращают В-лимфоциты в плазматические клетки, вырабатывающие антитела-иммуноглобулины (Ig) A, M, G, и активируют натуральные киллеры (NK), высвобождающие ФНОα.
При АИГ существует напряженное равновесие между аутоагрессией и толерантностью.
Таким образом, центральным механизмом аутоиммунизации является активация аутореактивных Т-лимфоцитов. Это - многоэтапный процесс, обусловленный как генетически детерминированной повышенной чувствительностью, так и воздействием внешнесредовых факторов (различных химических и пищевых веществ, фармакопрепаратов). Не исключается и триггерная роль инфекции в этом процессе (вирусов гепатитов А, В, С; вируса Эпштейна-Барр; вируса герпеса), которая по своей антигенной структуре имеет сходство с белковыми субстанциями в организме человека, - это явление получило наименование «молекулярной мимикрии».
Рис

. 1. Схема процесса активации аутореактивных Т-лимфоцитов
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Обычно прослеживается два возрастных пика манифестации аутоиммунного гепатита: у девушек и молодых женщин в возрасте между 10–30-ю годами, реже у женщин в период менопаузы между 40 и 50-ю годами. Это отличает аутоиммунный гепатит от первичного билиарного цирроза, алкогольных поражений печени и гемохроматоза, при которых пик заболеваемости приходится на людей 50–60 лет. Вместе с тем аутоиммунный гепатит может впервые проявиться тоже в возрасте 60–70 лет, это обстоятельство обычно не учитывается врачами, и потому у пожилых пациентов заболевание часто не диагностируется.
Соотношение женщин и мужчин 8 и более к 1. Под нашим наблюдением находились 30 пациенток женского пола с хроническим аутоиммунным гепатитом в возрасте от 11 до 52 лет и двое больных мужского пола в возрасте 14 и 42 лет, при этом 12 человек к началу заболевания были моложе 20 лет.
Начало аутоиммунного гепатита. У ряда больных начальные симптомы неотличимы от таковых при остром вирусном гепатите. Периоды слабости, анорексии, окраски мочи в темный цвет предшествуют интенсивной желтухе с повышением уровня билирубина от 100 до 300 мкмоль/л (в 5–15 раз выше нормы) и аминотрансфераз более чем в 20 раз, что служило причиной госпитализации с диагнозом «острый вирусный гепатит». У отдельных больных начало заболевания протекало по типу фульминантного гепатита, и в сроки до 12 нед. после развития желтухи появлялись симптомы печеночной энцефалопатии и выраженная коагулопатия. Острая манифестация может быть объяснена интенсивным некровоспалительным процессом с плазмоклеточной инфильтрацией и повреждением желчных протоков, развивающимися либо спонтанно, или вследствие активации уже имевшегося, нераспознанного аутоиммунного гепатита. Тригерными факторами могут служить вирусы, вакцины, лекарственные препараты.
Другой вариант начала аутоиммунного гепатита характеризуется внепеченочными проявлениями, лихорадкой, причем заболевание на протяжении 1–5 лет ошибочно расценивается как системная красная волчанка, ревматизм, ревматоидный артрит, миокардит и др.
Клиническая картина в развернутой стадии аутоиммунного гепатита многообразна: медленно прогрессирующая желтуха, лихорадка, артралгии, миалгии, боль в животе, нерезкий кожный зуд и геморрагические высыпания, гепатомегалия. Отдельные проявления этого симптомокомплекса достигают различной интенсивности.
Лихорадка часто сочеталась с  артралгиями и была у всех наблюдаемых нами больных, причем у большинства из них температура достигала фебрильных цифр.
Артралгии – один из самых частых и постоянных внепеченочных признаков болезни при аутоиммунном гепатите. Вовлекаются чаще всего крупные суставы верхних и нижних конечностей, в отдельных случаях суставы позвоночника. Конфигурация суставов изменяется преимущественно в результате периартикулярного воспаления и сухожильно-мышечного синдрома.
Рецидивирующая пурпура – наиболее частое поражение кожи. Она характеризуется геморрагическими экзантемами в виде резко очерченных точек или пятен, не исчезающих при надавливании. Пурпура часто оставляет после себя коричневато-бурую пигментацию. В отдельных случаях наблюдаются волчаночная эритема, узловатая эритема, псориаз, очаговая склеродермия.
Желтуха у больных аутоиммунным гепатитом перемежающаяся, заметно усиливается в периоды обострения. Несмотря на многочисленные клинические симптомы, больные часто сохраняют хорошее общее самочувствие. Аутоиммунный гепатит считается системным заболеванием с поражением кожи, серозных оболочек и ряда внутренних органов: плевритом, фиброзирующим альвеолитом, миокардитом, перикардитом, язвенным колитом, гломерулонефритом, иридоциклитом, синдромом Шегрена, диабетом, генерализованной лимфаденопатией, гемолитическаой анемией, идиопатической тромбоцитопенией, гиперэозинофильным синдромом. Вместе с тем названные поражения редко преобладают в клинической картине, наиболее серьезные из них, в том числе гломерулонефрит, чаще развиваются в терминальной стадии болезни.
Печеночная энцефалопатия наблюдалась у больных аутоиммунным гепатитом только в терминальной стадии, но у некоторых пациентов, особенно в периоды обострения, отмечены эпизоды обратимой «малой» недостаточности печени.
У большинства больных аутоиммунным гепатитом наблюдается непрерывное течение болезни от первых симптомов до летального исхода. Обострения проявляются желтухой, анорексией, болью в животе, лихорадкой, геморрагическим синдромом, гепатомегалией, иногда спленомегалией и другими симптомами.
Таблица 1. Особенности клинической картины аутоиммунного гепатита
Пациенты Любой возраст (с двумя пиками заболевания: первый связан с половым созреванием, второй — между 40 и 60 годами). Болеют оба пола (жен./муж. — 3: 1), все этнические группы
Манифестация болезни Широкий диапазон клинических проявлений — от бессимптомной до острой/тяжелой или даже молниеносной формы. Наиболее распространенный клинический фенотип заболевания характеризуется отсутствием симптомов или присутствием в течение нескольких лет одного или нескольких неспецифических симптомов: усталости, плохого общего самочувствия, боли в правом верхнем квадранте живота, общей слабости, недомогания, анорексии, потери веса, тошноты, зуда, желтухи и приходящей полиартралгии мелких суставов без артрита. У 25% пациентов отмечается острая форма АИГ с характерным некрозом 3-й зоны печеночного ацинуса (центральным перивенулитом), при этом аутоантитела или другие классические признаки могут отсутствовать; не всегда есть положительная ответная реакция на назначение кортикостероидов. У трети пациентов диагноз АИГ устанавливается на стадии цирроза печени.
Объективные данные От отсутствия клинических симптомов до признаков хронического заболевания печени или портальной гипертензии.
Осложнения Развитие гепатоцеллюлярной карциномы при АИГ встречается реже, чем при других хронических заболеваниях печени. Побочные действия, связанные с лечением (длительным приемом кортикостероидов либо токсическим действием азатиоприна и/или непереносимостью лекарственных средств), отмечаются у 25% больных.
ДИАГНОСТИКА
Лабораторные данные. В крови у больных АИГ определяют: повышенный уровень аминотрансфераз (АлАТ, АсАТ): в 5-10 раз; гипер- γ -глобулинемию: в 1,5-2 раза; повышенное содержание иммуноглобулинов, особенно IgG; высокую СОЭ (до 40-60 мм/ч). Иногда (при холестатическом варианте АИГ) умеренно повышается содержание ЩФ и у-ГТП. Уровень IgG используют для мониторинга ответа на лечение и достижения ремиссии, он также хорошо коррелирует с гистологическим воспалением.
Гипоальбуминемия (ниже 25 г/л), снижение протромбинового индекса наблюдаются в  периоды выраженной активности процесса и  не свидетельствуют о формировании цирроза. Активность аминотрансфераз повышается значительно больше, чем при других формах хронического гепатита; у большинства больных превосходит норму в 7–12 раз. Тромбоцитопения с уменьшением числа тромбоцитов ниже 100 × 109 /л и лейкопенией ниже 4 × 109 /л наблюдается обычно на поздней стадии болезни, когда развиваются портальная гипертензия и гиперспленизм, но у некоторых больных возможна и в более ранней стадии на фоне активности процесса.
Анемия обычно смешанная – гемолитическая и перераспределительная, о чем свидетельствуют результаты прямой пробы Кумбса и показателей обмена железа.
В терминальной стадии АИГ развивается криптогенный цирроз печени (ЦП) с явлениями портальной гипертензии, отечно-асцитическим синдромом, варикозным расширением вен пищевода и желудка и кровотечением из них; печеночной энцефалопатией и комой.
В диагностике АИГ необходимо повторное (обязательно!) обнаружение в крови аутоантител к тканям печени в высоких концентрациях (более 1:80) с одновременным повышением (в 5-10 раз) уровня аминотрансфераз (АлАТ, АсАТ).
Типичными маркерами АИГ являются также антигены гистосовместимости системы HLA: В8, DR3 и DR4, особенно среди населения европейских стран (иммуногенетический фактор).
В последнее время установлено высокое диагностическое значение при АИГ обнаружения в крови антинейтрофильных цитоплазматических антител Р-типа (атипичных-p-ANCА), выявляемых методом непрямой иммунофлуоресцентной микроскопии, - их определяют у больных АИГ в 81% случаев.
Для выявления в крови циркулирующих аутоантител используют реакции: преципитации; пассивной гемагглютинации; связывания комплемента и флуоресценции.
Наличие клеточной сенсибилизации определяют реакцией бласт-трансформации лимфоцитов (рБТЛ) и ингибиции миграции лейкоцитов (ИМЛ).
Диагноз АИГ - это диагноз исключения. При предполагаемом диагнозе АИГ необходимо доказать:
•   отсутствие маркеров вирусных гепатитов (В, С и D);
•   отсутствие (в анамнезе) указаний на переливание крови;
•   отсутствие хронического злоупотребления алкоголем (для выявления больных, скрывающих злоупотребление алкоголем, используют опросники CAGE, FAST и др.);
•   отсутствие указаний на длительный прием гепатотропных лекарств (НПВС; парацетамол; тетрациклин, антиметаболиты; изониазид, галотан и др.).
Выделяют 3 типа АИГ.
• АИГ 1-го типа - это «классический» вариант болезни; страдают преимущественно молодые женщины