Тиомочевина и ее производные в синтезе новых противоопухолевых препаратов

Известно, что производные тиомочевины демонстрируют сильную цитотоксическую активность против различных лейкозов и многих опухолевых клеточных линий [21,22]. Считается, что это связано с их хорошей ингибирующей активностью в отношении протеинтирозинкиназ (PTK) [23-26], рецепторных тирозинкиназ (RTKs) [27], ДНК-топоизомераз [28-30], сиртуинов [31], карбоангидраз [32] и т. д.
В последние несколько десятилетий было опубликовано множество сообщений об различных производных тиомочевины, касающихся их синтеза, оценки в качестве противоопухолевых агентов, взаимоотношений структура-активность и механизма действия.
Например, производные тиомочевины проявляют повышенную противоопухолевую активность, когда они конъюгированы с бензотиазолом [33,34], бензолсульфонамидом [35], хлороколхицином [36], подофиллотоксином [37], пиразолом [38], бензимидазолом [39], аминокислотами [22] и т. д.
В работе [24] сообщается об пяти сериях производных тиомочевины, содержащих бензотиазольный фрагмент (20 соединений), которые были эффективно синтезированы и оценены на антимикробную и противоопухолевую активность.
В данном исследовании производные тиомочевины, содержащие бензотиазольный фрагмент, были синтезированы при помощи следующих превращений:
Скрининг in vitro показал, что синтезированнные таким образом 1- (5-бромбензо[d]тиазол-2-ил)-3-(4-нитробензоил) тиомочевина, 1-(морфолин-4-карбонил)-3-(5-аминобензо[d]тиазол-2-ил) тиомочевина и 1- (морфолин-4-карбонил)-3-(5-бромбензо[d]тиазол-2-ил) тиомочевина проявляют наибольшую противоопухолевую активность и возможно требуют дальнейшей структурной модификации и фармакологической оценки.
Сообщается [33], что производное тиомочевины и бензотиазола 2-(4-амино-3-метилфенил)-5-фторбензтиазол в настоящее время, проходит клинические испытания в Великобритании

. Он проявляет высокую чувствительность к опухолевым клеткам, действуя через чувствительные к арильным углеводородным рецепторам (AhR), что приводит к индукции микросомального фермента CYP1A1. Это превращает препарат в высокоактивные метаболиты, которые образуют аддукты с ДНК, вызывая гибель клеток. Кроме того, комбинации производных мочевины и тиомочевины с бензотиазолами дают ингибиторы ДНК-топоизомеразы или ингибиторы обратной транскриптазы.
Исходя из этого авторы [33] проводят синтез и оценку in vitro противоопухолевой активности ряда новых оптически активных тиомочевин и их 2-аминобензотиазольных производных, аналогов 2-(4-амино-3-метилфенил)-5-фторбензтиазола. Синтез проводился по следующей схеме:
Здесь R и R´ различные арильные и аллильные группыиспользовавшиеся в различных комбинациях для того, что бы провести исследования взаимосвязи структура-активность в отношении цитотоксической активности
Интересное наблюдение, сделанное в ходе цитотоксического исследования, заключалось в том, что промежуточные тиомочевины (IV) были более активными, чем соответствующие их производные.
В работе [40] была получена новая серия производных тиомочевины реакцией 4-(4-фторфенокси) анилина с различными изотиоцианатами:
Химическая структура продуктов реакций была подтверждена с помощью соответствующих инструментальных методов