Мочевина и ее производные в синтезе новых противоопухолевых препаратов

Как уже было сказано, производные мочевины представляют собой один из наиболее полезных классов противораковых агентов с широким спектром действия против различных лейкозов и опухолей.
В течение последних десятилетий был опубликован огромный объем исследований по синтезу, взаимосвязям структура-активность (SAR) и противораковой активности некоторых новых производных мочевины. Многие ароматические производные мочевины, такие как N-фенил-N'-(2-хлорэтил) мочевина (CEU) и бензоилмочевина (BU), проявляют хорошую противораковую активность. Было доказано, что эти соединения в основном являются тубулиновыми лигандами, которые ингибируют полимеризацию тубулина. Гетероциклические производные мочевины играют важную роль в противораковых агентах из-за их хорошей ингибирующей активности в отношении рецепторных тирозинкиназ (RTK), raf-киназ, протеинтирозинкиназ (PTKs) и NADH-оксидазы, которые играют критическую роль во многих аспектах онкогенеза. Следует надеяться, что расширение знаний о SAR и клеточных процессах, лежащих в основе противоопухолевой активности производных мочевины, даст толчок для синтеза нового поколения противоопухолевых препаратов мочевины [13].
Первой подгруппой данных препаратов являются производные N-нитрозомочевины, которые уже были рассмотрены выше.
Помимо этого в качестве противораковых препаратов исследуются бензоилмочевины (BUs), которые составляют класс антипролиферативных агентов

. В качестве примеров данных соединений можно привести аналоги 3-галоациламино-бензоилмочевины (HBU) [14]:
Получали данные соединения посредством следующих превращений:
Результаты показали, что группа бензоилмочевины является ключом к хорошей противоопухолевой активности веществ, а йодоацетиламино-, бромоацетиламино- или бромпропиониламино- группы в положении 3 (мета-положение по отношению к группе бензоилмочевины) играет важную роль в регуляции их противоопухолевого действия. Их цитотоксичность в опухолевых клетках ранжировалась в порядке природы галогенов: IBrClF.
Положение заместителя в фенильном кольце сильно влияет на противораковую активность. Введение атома фтора в положение 6 дает наиболее сильные противораковые производные.
В дальнейшем проводились исследования и более сложных бензоилмочевин. Например в работе [15] рассматриваются множественные синтезы конформационно ограниченных бензоилмочевинных каркасов с общей схемой:
Показано что такие соединения также являются перспективными.
Другой группой противоопухолевых производных мочевины являются N-фенил-N’-(2-хлорэтил)мочевины (CEUs) [16]:
N-фенил-N0-(2-хлорэтил)мочевины (CEUs) были первоначально разработаны как гибридные молекулы между азот-ароматическими производными и нитрозомочевинами.
В отличие от большинства антимитотических агентов, CEU являются белковыми моноалкилирующими агентами, которые ковалентно связываются с аминокислотами через свою группу N'- (2-хлорэтил) мочевины