Стандартные образцы как метрологические средства для оценки качества лекарственных средств

Привести конспект изученного материала по следующей схеме:
1.Определение стандартных образцов.
2.Классификация стандартных образцов.
3.Использование стандартных образцов в контроле качества лекарственных средств (для качественного, количественного определения действующих веществ и примесей). Привести примеры.
Определение стандартных образцов.
Стандартные образцы — это индивидуальные вещества, применяемые для проверки и контроля качества, с которыми проводят сравнение испытуемых лекарственных средств при проведении их анализа с использованием физико-химических и биологических методов, когда это предусмотрено соответствующей спецификацией качества.
Стандартные образцы используются в физико-химических методах анализа на основании сравнительной оценки испытуемого препарата. Количество синтезируемых стандартных образцов осуществляется многими фармацевтическими, химическими и биологическими организациями индустриально развитых стран с применением в том числе высоких технологий.
В связи с возрастанием количества препаратов сложного строения на основе всё более глубокого изучения молекулярного строения животных и растительных клеток параллельно возрастает сложность фармацевтического анализа и повышаются требования к качеству самих препаратов и сырья для их производства. Происходит международная гармонизация требований в стандартах качества лекарственных средств для расширения международного сотрудничества в области создания и реализации лекарственных препаратов в различных странах. Использование стандартов позволяет совершенствовать традиционные методы фармацевтического анализа, внедрять новые методы с использованием новейшего физико-химического оборудования, автоматизировать процесс исследования лекарственных препаратов на соответствие качества, повышать достоверность полученных результатов, а также обеспечивать надёжность измерений на аппаратах благодаря качественной калибровке.
Классификация стандартных образцов.
Стандартные образцы (СО) условно подразделяют на биологические и химические. Один и тот же стандартный образец в соответствии с указаниями фармакопейной статьи (или иной нормативной документации) может быть использован как для физико-химических, так и для биологических анализов. Описание государственных стандартных образцов, использование которых предусмотрено в Российской Федерации, приведено в Государственной фармакопее РФ (раздел «Общие методы анализа»).
Стандартные образцы по номенклатуре могут быть государственными и рабочими.
Государственные стандартные образцы (ГСО) — это стандартные образцы, параметры качества которых регламентируются фармакопейной статьей, утвержденной в установленном порядке.
В анализе готовых лекарственных форм могут использоваться рабочие стандартные образцы (РСО) лекарственных веществ (субстанций). Рабочий стандартный образец (РСО) — это образец серийной субстанции, отвечающий требованиям соответствующего стандарта качества лекарственных средств. Рабочие стандартные образцы калибруются на основании сравнения с государственными стандартными образцами по упрощенной процедуре. В случае большого расхода стандартных образцов веществ они используются вместо ГСО в целях экономии последних, а также из соображений удобства (сокращение сроков получения ГСО из централизованных источников).
Согласно международной классификации стандартных образцов выделяют Первичные эталоны (Primary) и Вторичные эталоны (Secondary).
Первичные эталоны (P) — это стандартные образцы высшего класса, чистота которых охарактеризована несколькими аналитическими методами, а результаты испытаний официально запротоколированы. Первичные эталоны должны сопровождаться подробным сертификатом анализа, в котором указываются сведения о хроматографической чистоте (по данным метода ВЭЖХ), содержании воды (по методу Карла Фишера (Karl Fischer method)), остаточном содержании растворителей (по данным ГЖХ), приводится идентификация структуры (методами масс-спектрометрии и спектроскопии ЯМР).
Первичные эталоны предназначены для использования в следующих случаях:
для проверки воспроизводимости в серии высокоточных количественных измерений;
при аттестации (валидации) аналитических методик или методик выполнения измерений (МВИ);
для определения чистоты рабочих стандартных образцов (РСО) и стандартных образцов предприятия (СОП);
для поверки (калибровки) измерительного оборудования;
в программах проверки компетентности аналитических лабораторий;
при разработке аналитических методик или МВИ.
Вторичные эталоны (SH, SG, ST) — это стандартные образцы следующего класса после первичных эталонов. Для них указывается степень чистоты по данным ВЭЖХ, ГЖХ или ТСХ соответственно. И они охарактеризованы не настолько полно, как первичные эталоны.
Основная область применения вторичных эталонов:
на начальном этапе разработки аналитической методики или МВИ;
при изучении стабильности соединения (чистого вещества);
при проведении исследований in vitro или in vivo;
для контроля качества;
для идентификации анализируемого вещества;
в качестве рабочих стандартных образцов (РСО) и стандартных образцов предприятия (СОП).
Использование стандартных образцов в контроле качества лекарственных средств (для качественного, количественного определения действующих веществ и примесей).
Стандарты используются в соответствии с методами анализа в частных статьях, а также в общих фармакопейных статьях для определения температуры плавления, определения угла преломления в рефрактометрии, угла вращения в поляриметрии, рН в ионометрии.
СО используются при анализе сплавов металлов, в оптике, радиоэлектронике, в лабораторной медицинской диагностике с использованием современного диагностического оборудования.
В хроматографическим анализе используются СО гормонов кортизона, преднизолона. При анализе антибиотиков также используются СО идентичной биологической активности. В РФ используется 44 ГСО, но в национальных фармакопеях других стран их зарегистрировано намного больше. Так в фармакопее США регламентируется 600 ГСО, в Британской, - 590.
Используемые источники
Государственная фармакопея российской федерации. – т.1 / Издательство «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», 2008. 704 с.
Краснов, Е. А. Стандартизация лекарственных средств [Электронный ресурс]: учебное пособие / Е. А. Краснов, Т. В. Кадырова. Томск: Сибирский государственный медицинский университет, 2008. 172с.: Режим доступа: http://elib.ssmu.ru
Индивидуальное задание-Требования к объему: до 2 стр.
Требования к содержанию: прочитайте кейс и дайте краткие ответы на следующие вопросы:
1.Определение аналитической методики.
2.Определение валидации, виды валидации.
3.Основные нормативные документы, характеризующие процесс валидации в России и за рубежом.
4.Какие аналитические методики подлежат валидации?
5.Валидационные характеристики и требования.
6.Процедура определения специфичности аналитических методик.
7.Определение линейности.
8.Определение предела обнаружения.
9.Определение правильности.
10.Определение прецизионности:
10.1.повторяемость;
10.2.внутрилабораторная прецизионность;
10.3.межлабораторная прецизионность.
11.Как составить план и отчет о валидации?
Аналитическая методика – это описание способа выполнения анализа.
Валидация – это подтверждение обоснованности выбора метода для определения показателей и норм качества фармацевтической продукции по каждому разделу НД.
Виды валидации: перспективная; сопутствующая; ретроспективная; ревалидация.
Основные нормативные документы, характеризующие процесс валидации в России и за рубежом. Валидационные процессы затрагивают документы по регламентации качества ЛС: Законы «О лекарственных средствах», «О лицензировании отдельных видов деятельности», «О сертификации продукции и услуг», Постановление Госстандарта РФ № 2 от 03.01.2001 г. «Об утверждении и введении в действие правил сертификации лекарственных средств», иные ведомственные нормативные акты МЗ РФ, регламентирующие лицензирование деятельности, связанной с оборотом лекарственных средств, а так же ст. 238 УК РФ, предусмотривающая ответственность за выпуск и продажу товаров, выполнение работ либо оказание услуг, не отвечающих требованиям безопасности жизни или здоровья потребителей, а равно и за неправомерную выдачу или использование официального документа, удостоверяющего соответствие указанных товаров, работ или услуг требованиям безопасности, если эти деяния повлекли по неосторожности причинение вреда здоровью человека. Валидация регламентируется ФС, ФСП, ОФС. Ведущие зарубежные фармакопеи (Европейская и США) включают общую статью «Валидация», позволяющую подтвердить обоснованность выбора того или иного метода при оценке качества фармацевтической продукции.
Валидации подлежат разрабатываемые и модифицируемые аналитические методики, применяемые при стандартизации ЛС. Валидации подвергаются аналитические методы, применяемые для: идентификации лекарственного вещества, установления пределов содержания примесей родственных соединений, тяжелых металлов, остаточных органических растворителей количественного определения лекарственного вещества, лекарственного вещества (веществ) в составе лекарственных форм, индивидуальных примесей и суммы примесных продуктов, консервантов.
Валидационные характеристики и требования к аналитическим методикам рекомендованы Международной конференцией по гармонизации (ICH): избирательность или специфичность; предел обнаружения; надежность; линейность результатов; аналитическая область методики; правильность; точность; сходимость; воспроизводимость; предел количественного определения.
Процедура определения специфичности аналитических методик заключается в использовании СО, а также дополнительном подтверждении методом добавок соответствующих количеств лекарственного вещества и (или) примесей, вспомогательных веществ

. В тех случаях, когда примесные соединения не идентифицированы, специфичность предлагаемой методики должна быть обоснована результатами определений другим, независимым валидным методом.
Определение линейности. Линейность АМ – это ее способность давать результаты, которые прямо пропорциональны концентрации анализируемого вещества в образцах. Диапазон методики выражается как высшая и низшая концентрации
Определение предела обнаружения. Это наименьшее содержание, при котором анализируемое вещество может быть обнаружено (но не обязательно определено количественно), используя данную методику при требуемых экспериментальных условиях. Такой предел обычно выражается в значениях концентрации анализируемого вещества.
Определение правильности. Это близость получаемых с использованием данной методики результатов к истинному значению. При количественном определении лекарственного вещества этот параметр может быть установлен путем применения АМ к анализируемому объекту с использованием СО или путем сравнения результатов, полученных предлагаемой аналитической методикой, с результатами, которые получены другой независимой методикой, правильность которой известна.
Определение прецизионности - степени согласованности между отдельными результатами испытаний:
Повторяемость измеряется отклонением отдельных результатов от среднего значения и обычно выражается как стандартное отклонение σ или как коэффициент вариации (относительное стандартное отклонение) при условии использования полной методики для повторного анализа отдельных образцов, отобранных из одной и той же однородной серии материала
внутрилабораторная прецизионность (сходимость, или точность методики при ее выполнении одним и тем же аналитиком при одних и тех же условиях (использование одинакового оборудования, реактивов) АМ оценивается проведением полных отдельных определений на отдельных идентичных образцах, отобранных из одной и той же однородной серии материала, и таким образом обеспечивает измерение точности методики в нормальных рабочих условиях;
межлабораторная прецизионность - это точность методики при применении в различных условиях – разных лабораториях, разными средствами, разными операторами (аналитиками), в разное время – на одной и той же однородной серии материала. Воспроизводимость аналитического метода характеризует степень совпадения результатов индивидуальных испытаний при многократности его использования. Она выражается величиной стандартного отклонения, коэффициентом вариации и доверительным интервалом и устанавливается при количественном определении не менее 9 аликвот образца, позволяющим статистически рассчитать эти параметры.
Как составить план и отчет о валидации?
Планирование валидации составляется на основе проектной документации, приёмо-сдаточной документации, регламентов, ФС, СОПов. Составляется валидационный мастер план с описанием, производственных процессов, инженерных систем, инженерного и лабораторного оборудования, методов анализа и испытаний, информационных систем., а также форм документации. По окончании валидационного процесса составляется отчет: приводится статистический анализ данных, графиков, диапазон значений критических параметров, анализ данных вне установленного диапазона. В отчёте обозначаются выявленные отклонения и их влияние на результаты. В итоге отчёта составляется заключение о проведённой валидации, рекомендации и предложения.
Используемые источники
Федеральный Закон от 12.04.10 г. № ФЗ-61 «Об обращении лекарственных средств».
ГОСТ Р 52249-2004 «Национальный стандарт РФ. Правила производства и контроля качества лекарственных средств. Good Manufactoring Practice for medicinal products (GMP)».
ОСТ 42-510-98 «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств».
Методические указания МУ 64-04-2002 «Производство лекарственных средств. Валидация. Основные положения.»
Береговых, В.В. Валидация в производстве лекарственных средств : Учебное пособие. — / В.В Береговых, Н.В. Пятигорская, В.В. Беляев [и др.]. - М.: Издательский дом Русский Врач, 2010. — 286 с.
Руководство для предприятий фармацевтической промышленности / методические рекомендации. М.: — Издательство «Спорт и Культура - 2000», 2007. 192 с. / Под редакцией: Н.В. Юргеля, А.Л. Младенцева, А.В. Бурдейна, М.А. Гетьмана, А.А. Малина, В.В. Косенко
Административный регламент Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития по исполнению государственной функции по государственной регистрации лекарственных средств. — Утвержден приказом Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 30 октября 2006 г. № 736. 2. ГОСТ Р 52249-2004. Правила производства и контроля качества лекарственных средств. — М, 2004. — 212.
Попов А.Ю. Валидация и квалификация технологического оборудования, «Чистые помещения и технологические среды», № 2, 2006, с. 38-41.
Индивидуальное задание-В конце привести список использованной литературы.
Объем работы: до 5 стр.
На основании изученного материала раскройте одну из приведенных ниже тем на выбор:
1.Структура и функции контрольно-разрешительной системы (КРС).
В вопросе необходимо описать структуру органов контроля ЛС на государственном и региональном уровне, основные направления их деятельности (Департамент государственного контроля качества, эффективности и безопасности лекарственных средств и медицинской техники; Государственный научный центр экспертизы и контроля лекарственных средств (ГНЦЭКЛС); контрольно-аналитические лаборатории (КАнЛ); центры по контролю качества лекарств (ЦККЛ)).
2.Контроль качества ЛС в контрольно-аналитических лабораториях и центрах по контролю качества лекарственных средств.
В вопросе необходимо указать документы, нормирующие деятельность КАнЛ и ЦККЛ, описать их основные функции.
3.Проблема фальсификации лекарственных средств.
В вопросе необходимо охарактеризовать понятие фальсификации, описать ее виды. Охарактеризовать основные причины, способствующие фальсификации лекарств и меры борьбы с поступлением фальсифицированной продукции на фармацевтический рынок.
Контроль качества ЛС в контрольно-аналитических лабораториях и центрах по контролю качества лекарственных средств
Центр ККЛС и испытательная лаборатория в его составе выполняет ряд производственных и организационно-методических функций. Производственная деятельность лаборатории заключается в проверке качества лекарств, изготовленных хозрасчетными аптеками и аптеками лечебно-профилактических учреждений, а также качества продукции фармацевтических фабрик и медикаментов, поступающих на аптечные склады от промышленных предприятий, в том числе и по заданиям Росздравнадзора.
Основные задачи Центра:
Контроль за качественным обеспечением лекарственной помощи населению, предотвращение случаев отпуска недоброкачественных ЛС.
Осуществление Государственного надзора за производственной деятельностью аптечных организаций территориального подчинения.
Проведение Государственного контроля качества лекарственных средств отечественного и импортного производства, поступающих в аптечные организации независимо от форм собственности, занимающихся реализацией и хранением ЛС.
Проведение контроля качестве ЛФ, изготовляемых аптеками и промышленными фармацевтическими организациями на подведомственной территории.
Центр выполняет следующие задачи:
Проводит выборочный контроль качества ЛС.
Осуществляет контроль за качеством воды очищенной и воды для инъекций в соответствии с требованиями ГФ XIV издания в фармацевтических организациях.
Контролирует выполнение аналитическими кабинетами аптечных организаций выполнение требований приказа МЗ РФ от 26.10.2015 г. № 751н.
Осуществляет Государственный надзор за соблюдением технологических и санитарных норм изготовления ЛФ в аптечных организациях и на фармацевтическом производстве по поручению Территориального органа Росдравнадзора.
Анализирует условия производственной деятельности аптечных учреждений и на этой основе делает заключение о возможности соблюдения технологии производства ЛС, фармацевтического порядка и санитарного режима.
Делает соответствующие предписания на основе полученного при фармобследовании заключения по улучшению производственной деятельности фармацевтических организаций.
В случае выявления недоброкачественных ЛС приостанавливает их реализацию и направляет заключение в территориальный орган Росздравнадзора.
По заданию государственных органов по контролю за качеством лекарственных средств лаборатория изымает на анализ продукцию предприятий медицинской промышленности, расположенных в нашей местности.
В хозрасчетных аптеках, где по штату нет провизоров-аналитиков, лаборатория проверяет не менее 0,3% приготовленных лекарств по рецептам и внутриаптечных заготовок