Пенцикловир для герпесвирусных инфекций

Заболевание, для лечения которого допущен и применяется препарат Пенцикловир.
Герпесвирусные инфекции чрезвычайно широко распространены во всем мире. Согласно данным ВОЗ в 2012 г. инфицированность населения вирусом простого герпеса 1-го типа (ВПГ-1) в возрастной группе до 50 лет составила в среднем 67% (около 3,7 млрд человек), а наивысший показатель распространённости этой инфекции достиг 87% (в Африке). Инфицированность ВПГ 2-го типа (ВПГ-2) в зависимости от региона колебалась от 14,4% (в Америке) до 31,5% (в Африке). В 2012 г. серопозитивными к ВПГ-2 были примерно 417 млн. человек в возрасте от 15 до 49 лет [1]. К 40 годам 96-99% населения Южной Европы имеют антитела к вирусу варицелла зостер (ВВЗ). При этом особую обеспокоенность вызывает рост инфицированности до 38–60% в возрастной группе 1–4 года . С возрастом число серопозитивных к ВПГ и ВВЗ лиц увеличивается, что объясняется высокой контагиозностью герпесвирусов, разнообразием путей их передачи (контактным, воздушно-капельным, половым, через кровь или нестерильный медицинский инструментарий и т. д.), а также способностью устанавливать пожизненную латентную инфекцию с периодическим рецидивированием. Политропность герпесвирусов обусловливает многообразие форм клинических проявлений герпетической инфекции (ГИ) .
На территории России одним или несколькими серотипами ВПГ инфицированы около 25 млн. человек. ГИ встречается во всех популяционных группах, но самый высокий уровень заболеваемости регистрируется в возрастной группе от 20 до 40 лет [1].
Рецидивирующими формами заболевания страдают от 25 до 30% инфицированных людей, у 30% инфекция обнаруживается в субклинической или атипичной форме. Оценить истинную роль ВПГ в развитии ГИ с учетом мало- или бессимптомного течения инфекции нередко оказывается весьма трудно.
Вирус, вызывающий заболевание. Таксономическое положение, жизненный цикл, геном, структурные и неструктурные белки.
Вирус простого герпеса (Herpes Simplex Virus, HSV) крупный (200 нм в диаметре), ДНК-содержащий вирус, который относится к семейству Herpesviridae, насчитывает более 200 видов. Изучено 6 серологических типов данного вируса, которые поражают млекопитающих, птиц, рептилий и тд.
Самые распространены HSV-I и HSV-II.
HSV-I вызывает лабиальный герпес (Herpes labialis) - локализованные преимущественно на губах.
Рис.1.Структура вириона впг-1
HSV-II - возбудитель генитального герпеса.
Вирус состоит из кора, содержащего двухцепочечную ДНК, капсида, состоящего из 162 капсомеров, который окружен неструктурированной белковой оболочки - тегументом, и внешнего липидного бислоя с находящимися на нем гликопротеинами.
Вирион представляет собой сферу диаметром примерно 186 нм. Нуклеокапсид расположен не в центре вириона, а в непосредственной близости от внешней оболочки. В состав вириона входят 40 белков как вирусного, так и клеточного происхождения; одиннадцать белков находятся на поверхности вириона.
Кор содержит двухцепочечный геном в форме тороида. Небольшое количество вирусной ДНК может находиться в кольцевой форме. В вирионе содержится около 70000 и 40000 молекул спермина и спермидина, соответственно.
Полиамины прочно связаны с вирусной ДНК и не обмениваются при добавлении извне радиоактивномеченных полиаминов. В состав тегумента входят около 26 белков.
Капсид имеет форму икосаэдра и состоит из 162 элементов - капсомеров, 150 из которых имеют формы шестиугольника - гексамеры, и 12 - пятиугольника, пентамеры.
В инфицированной клетке могут присутствовать три формы капсида: A, B и C.
- В A - капсидах, которые также называют прокапсидами, отсутствует ДНК;
- B - капсид содержит белковый каркас для ДНК, но не содержит самого генома;
- C - капсид содержит вирусную ДНК.
В состав любого типа капсида ВПГ - 1 входят четыре белка:
- основной белок капсида UL19 (VP5),
- капсомер-связывающий белок UL35 (VP26),
- белки UL18 (VP23),
- UL38 (VP19C), функции которых до конца не определены.
Внешняя оболочка вириона состоит из липидного бислоя, около 11 гликопротеинов и двух погружённых гликопротеинов.
Внешняя оболочка содержит два негликозилированных мембранных белка

. Оболочка формируется из плазматической клеточной мембраны при выходе вириона посредством экзоцитоза.
Рис.2. А - Жизненный цикл ВПГ-1: 1 - связывание и проникновение в клетку; 2- транспорт в ядро; 3 - экспрессия вирусных генов: очень ранних (а), ранних (b) и поздних (с); 4 -репликация вирусной ДНК; 5 - сборка нуклеокапсида; 6 - формирование оболочки; 7 -сборка вирусной частицы; 8 - почкование вируса. Б - Пространственная структура ДНК -полимеразы ВПГ - 1.
Единожды инфицировавшись вирусом герпеса, человек становится носителем, под воздействием провоцирующих факторов - ультрафиолетового излучения, лихорадки, психологических стрессов, менструации , инфекции верхних дыхательных путей [4] - возникает рецидив инфекции. Интенсивность процесса различна и зависит от состояния иммунной системы, в случае ослабления иммунитета - рецидивы становятся более частыми, тяжелыми по площади поражения, с развитием всех клинических этапов инфекии.
Для представителей семейства Herpes-viridae характерны следующие общие свойства:
1. Геномы вирусов кодируют значительно еколичество энзимов метаболизма нуклеиновых кислот (тимидинкиназу, рибонуклеотидредуктазу, ДНК-полимеразу, хеликазу,праймазу) и протеинкиназу.
2. Синтез ДНК и сборка вирусного капсида происходят в ядре, созревание вириона - в цитоплазме.
3. Литический характер вирусов, т.е. образование нового инфекционного поколения, сопряжено с разрушением клетки.
4. Способность поддерживать в клетках хозяина латентную инфекцию. Латентный геном сохраняет способность реплицироваться и вызывать болезнь при рецидивной инфекции.
Цель создания препарата
В начале 1960-х годов было открыто антигерпесное действие идоксуринида . С того момента было проведено много клинических исследований антивирусных препаратов, однако пока нет такого, который был бы одинаково эффективен у всех пациентов, страдающих герпесом красной каймы губ .
Конец 70-х годов прошлого столетия считается переломным в химиотерапии ГИ. Именно в этот период был синтезирован новый представитель группы аномальных нуклеотидов - ацикловир (ациклогуанозин, зовиракс, виролекс и др.), который избирательно фосфорилируется вирусной тимидинкиназой с образованием монофосфата, а затем превращается в трифосфат при участии клеточных ферментов. Образовавшийся трифосфат блокирует синтез вирусной ДНК за счет подавления вирусной ДНК-полимеразы, которая примерно в 30 раз более чувствительна к нему, по сравнению с клеточной ДНК-полимеразой.
Более того, трифосфат ациклогуанозина сам непосредственно способен выступать в роли терминатора цепи вирусной ДНК. Несомненным положительным качеством ацикловира является его низкая токсичность. Высокая клиническая эффективность и низкая токсичность ациклогуанозина позволили назвать его «золотым стандартом» для вновь создаваемых противогерпетических средств. Действие ацикловира направлено главным образом на подавление активности вирусной ДНК-полимеразы. Такие препараты не избавляют пациентов от рецидивирующего характера течения болезни. В результате длительного приема этих препаратов может возникать появление резистентных штаммов вируса, что делает течение болезни неконтролируемым. Эти обстоятельства делают актуальным поиск новых антигерпетических препаратов и их мишеней.
Однако ацикловир имеет и недостатки, к которым можно отнести его низкую биологическую доступность и короткий период полувыведения.
Поэтому в результате дальнейших разработок был синтезирован ациклический аналог гуанозина фамцикловир (пенцикловир). От своих предшественников он отличается по тропности к ферментам герпесвирусов. Фамцикловир образует потенциал их комбинирования при подавлении параллельной несинхронной репликации полиштаммной герпесвирусной инфекции или выбора одного из этих препаратов при подборе наиболее эффективного средства у  больных с  гаплотипоспецифическими особенностями ферментов штамма герпесвируса