Прогностические факторы, влияющие на выживаемость (общую, безрецидивную и раково-специфическую) больных пкр после оперативного лечения

Резюме
Почечно-клеточный рак является злокачественной опухолью, возникающей из почечного эпителия и составляющей более 90% раковых заболеваний почек. Почечно-клеточный рак со сходной морфологией и стадией опухоли часто имеют различное клиническое течение. В связи с этим определение предикторов выживания является основой для будущих стратегий лечения отдельного пациента.
Ключевые слова: почечно-клеточный рак, прогноз, общая выживаемость, безрецидивная выживаемость, раково-специфическая выживаемость.
Актуальность
Почечно-клеточный рак (ПКР) является злокачественной опухолью, возникающей из почечного эпителия и составляющей более 90% раковых заболеваний почек CITATION Hsi \l 1049 [1]. Хирургия в настоящее время остается главным лечебным методом, несмотря на разработку ряда новых перспективных методов лечения CITATION Lju1 \l 1049 [2]. Хорошо известно, что ПКР со сходной морфологией и стадией опухоли часто имеют различное клиническое течение. Определение хороших предикторов выживания является основой для будущих стратегий лечения для отдельного пациента. В связи с этим мы провели оценку факторов, влияющих на общую, безрецидивную и раково-специфическую выживаемость у больных с почечно-клеточным раком после оперативного лечения.
Цель исследования: оценка факторов, влияющих на общую, безрецидивную и раково-специфическую выживаемость у больных с почечно-клеточным раком после оперативного лечения.
Материалы и методы
У 311 больных с почечно-клеточным раком (ПКР) проведен анализ общей, безрецидивной и раково-специфической выживаемости в зависимости от различных исходных факторов, характеризующих общее состояние больного, клиническую картину заболевания, патоморфологические характеристики опухоли.
Исследуемые были в возрасте 58,72±11,08 лет, из них 55,5% мужчин и 44,5% женщин. У пациентов наблюдались следующие сопутствующие заболевания: сахарный диабет 2 типа (59,2%), кисты почек (35,4%), мочекаменная болезнь (7,7%), гипертоническая болезнь (43,7%).
По TNM 46% больных имели стадию Т1, 8,4% – Т2, 29,9% – Т3а и 15,8% – T3b, T3c. У 14,5% больных наблюдалось поражение лимфоузлов. В 46,9% рак наблюдался в правой почке, в 53,1% – в левой. Капсулярная инвазия была выявлена в 37,6% случаев, инвазия в надпочечникки наблюдалась у 6,4% пациентов.
Тромбоз почечных вен наблюдался у 8,7% пациентов, нижней полой вены у 15,8%. Паранефротическая жировая клетчатка была поражены в 16,1% случаев.
У пациентов наблюдались следующие симптомы: боль в пояснице (57,9%), гематурия (6,1%), АГ (25,4%), кахексия (3,2%), анемия (12,5%), лихорадка (1,0%).
Средний размер опухоли составил 6,27±3,41 см. Гистологический тип: смешанный (0,6%), онкоцитома (2,2%), хромофобный (2,6%), папиллярный (7,4%), светклоклеточный (87,1%). Категории гистологического типа: светклеточный (87,5%), онкоцитома (2,3%), смешанный, папиллярный, хромофобный (10,3%).
Большинству пациентов (71,7%) была выполнена нефрэктомия, в 28,3% случаев выполнялась резекция. В качестве оперативного доступа была выполнена люмботомия (34,4%), лапароскопическй доступ был выполнен у 37% пациентов, лапаротомия у 28,6%.
Нами были выбраны для анализа следующие прогностические факторы: стадия, размер опухоли, дифференцировку Фурман, инвазия в лимфоузлы, инвазия в клетчатку, инвазия в синусы, инвазия в капсулу, инвазия в надпочечники, микрососудистая инвазия, некроз опухоли, венозный тромбоз, ИМТ, гемоглобин, ЛИИ, СОЭ, фибриноген. После этого их проверяли в однофакторном и многофакторном анализах.
Однофакторный анализ проводился по методу Каплан-Майер, с построением кривых выживаемости и их сравнением на основе лог-рангового теста, который давал то или иное значение р. Многофакторный анализ проводился с помощью регрессии Кокса в программе SPSS. Взаимосвязь переменной с исходом изучали, применяя все три метода, а именно: принудительное удержание (метод “Enter”), пошаговое удаление переменных на основе отношения правдоподобия, пошаговое включение переменных на основе отношения правдоподобия. Первый из указанных методов позволяет построить полную регрессионную модель, два других метода – редуцированные модели, получаемые с учетом отбора статистически значимых независимых переменных.
При проведении регрессионного анализа мы должны были учитывать следующие обстоятельства:
1) число событий по каждому исходу (общая, раково-специфическая, безрецидивная выживаемость; см. табл. 1);
Таблица . Число событий по каждому исходу
Выживаемость Общая Раково-специфическая Безрецидивная
статус умер жив от рака не от рака есть рецидив нет рецидива
всего 64 247 36 275 67 244
По стадиям:
Т1 12 131 2 141 8 135
Т2 6 20 3 23 4 22
Т3а 29 64 19 74 32 61
Т3b, T3c 17 32 12 37 23 26
2) число факторов, которые мы хотим проверить, используя те данные, которые имеем.
Результаты исследования и их обсуждение
В таблице 2 представлен исход заболевания в зависимости от патологической стадии.
Таблица . Исход заболевания в зависимости от патологической стадии
Исход Всего
умер жив
Стадия Т1 Количество 12 131 143
% 18,8% 53,0% 46,0%
Т2 Количество 6 20 26
% 9,4% 8,1% 8,4%
Т3а Количество 29 64 93
% 45,3% 25,9% 29,9%
T3b, T3c Количество 17 32 49
% 26,6% 13,0% 15,8%
Всего Количество 64 247 311
% 100,0% 100,0% 100,0%
Раковоспецифическая 5-летняя выживаемость в изучаемой популяции составляла 93%, общая выживаемость равна 89,75 мес. (95% ДИ 86,29-93,21) (рис. 1).
По результатам однофакторного анализа общей выживаемости наиболее благоприятный исход в процентном соотношении наблюдался на стадии Т1 (кривые по Каплан-Майеру статистически значимо отличались друг от друга (р0,0001)), наименее благоприятный на стадии T3b, T3c

. Медиана для времени выживания при Т2 равна 80 мес., для Т3b, T3c – 69 мес.
Отметим, что стадия опухоли уже были определены как потенциально значимые факторы во многих предыдущих исследованиях моделей прогнозирования ПКР CITATION Lev \l 1049 \m KuJ \m Ste2[3, 4, 5].
Была выявлена положительная обратная достоверная корреляция выживаемости и размера рака почки при его анализе как непрерывной величины (r=-0,413; р=0,0001). Кривые выживаемости в группах с различными размерами рака почки также достоверно отличались друг от друга, лучший прогноз – для опухолей менее 4 см. Мы провели сравнение общей выживаемости в группах опухолей размером: 0-4 см и 4,1-7 см– р=0,002; 0-4 см и 7,1-10 см – р=0,001; 0-4 см и 10 см – р=0,0001; 4.1-7 см и 10 см – р=0,003.
Кроме того, кривые выживаемости в зависимости от поражения лимфатических узлов достоверно отличались, р0.0001. Таким образом, поражение лимфоузлов ухудшает выживаемость пациентов с раком почки.
Кривые выживаемости в зависимости от прорастания в паранефротическую клетчатку также достоверно отличались, р=0,025. Инвазия в околопочечную клетчатку ухудшает общую выживаемость пациентов с раком почки.
Помимо этого, была выявлена достоверная зависимость выживаемости от инвазии в синусы/ вены, в капсулу почки, в надпочечники, микрососудистой инвазии, наличия некроза опухоли, тромбоза вен, индекса массы тела, уровня гемоглобина, СОЭ, фибриногена:
Средняя выживаемость пациентов без инвазии в синусы/ вены составила 81,4 мес. (95% ДИ 76,0-86,8), с инвазией – 41,3 (95% ДИ 34,2-48,4). При наличии инвазии в капсулу медиана времени выживания составила 53 месяца. Инвазия в синусы ухудшает выживаемость пациентов с раком почки.
Средняя выживаемость пациентов без инвазии в капсулу почки составила 87,4 мес. (95% ДИ 81,9-92,9), с инвазией – 57,3 (95% ДИ 50,2-64,5). При наличии инвазии в капсулу медиана времени выживания составила 80 месяцев.
Всего пациентов с инвазией в надпочечники было 20 человек. Средняя выживаемость пациентов без инвазии составила 80,3 мес. (95% ДИ 75,0-85,6), с инвазией – 50,4 (95% ДИ 35,7-65,2).
Всего пациентов с микрососудистой инвазией было 108 человек. Средняя выживаемость пациентов без инвазии составила 82,4 мес. (95% ДИ 76,6-88,2), с инвазией – 64,5 (95% ДИ 55,8-73,2).
Всего пациентов с некрозом опухоли было 109 человек. Средняя выживаемость пациентов без некроза составила 81,9 мес. (95% ДИ 45,5-88,3), с инвазией – 64,8 (95% ДИ 58,2-71,5).
Средняя выживаемость пациентов с тромбозом v. renalis составила 41,4 мес. (95% ДИ 30,7-52,1), с тромбозом v. cava inferior – 58,0 (95% ДИ 41,3-74,8). Медина времени выживания в первом случае равна 53 мес., во втором – 69 мес. Наилучший прогноз был при отсутствии венозного тромбоза. Конкретная локализация тромба не влияла значимо на прогноз.
Наличие избыточной массы тело ухудшало выживаемость, хотя и не во всех случаях это было достоверным. Статистически значимые отличия были для кривой по ожирению 3 ст. по сравнению с кривой по нормальной массе тела.
Медиана для времени выживания в группе больных с гемоглобином менее 70 г/л составила 30 месяцев. Кривые выживаемости статистически достоверно различались: группа 105 vs группа 91-104 (р=0,009); группа 105 vs группа 70 .
Была обнаружена статистически значимая взаимосвязь СОЭ с выживаемостью. Отношение угроз для СОЭ = 1,02 (95% ДИ 1,01-1,02).
Была обнаружена статистически значимая взаимосвязь уровня фибриногена с выживаемостью. Отношение угроз для этого показателя = 1,28 (95% ДИ 1,15-1,42). Медиана выживаемости для показателей фибриногена 4 составила 80 месяцев.
Результаты однофакторного анализа раково-специфической выживаемости показали, что кривая выживаемости при стадии Т1 достоверно отличалась от других стадий (р0,0001). Медиана для времени выживаемости при T3b, T3c составила 69 мес. Кривая выживаемости для категории до 4 см достоверно отличалась от других трех кривых (р=0,023; 0,013; 0,0001 соответственно).
Кроме того, было выявлено, что кривые выживаемости достоверно различаются в зависимости от: поражения лимфатических узлов (р0,0001); прорастания в паранефротическую клетчатку (р=0,001); инвазии в синусы/ вены – пограничная значимость (р=0,043); инвазии в капсулу почки (р0,0001); инвазии в надпочечники (р=0,019); микрососудистой инвазии (р=0,029); тромбирования (р=0,0001).
Также отмечена:
1) статистически достоверная связь СОЭ с выживаемостью. Отношение угроз = 1,02 (95% ДИ 1,01-1,03), р=0,0001;
2) статистически достоверная связь уровня фибриногена с выживаемостью. Отношение угроз = 1,26 (95% ДИ 1,08-1,45), р=0,002.
Результаты однофакторного анализа безрецидивной выживаемости представим ниже. Было выявлено 64 пациента с рецидивом. Количество случаев по стадиям: Т1 – 8 пациентов с рецидивом, Т2 – 4 человека, Т3а – 32 чел., T3b+T3c – 23 человека.
Медиана для времени выживания: для стадии Т3а = 64 мес., для T3b, T3c = 30 мес. Средние значения выживаемости по стадиям: Т1 = 78 мес., Т2 = 73 мес., Т3а = 49, T3b+T3c = 49,6 мес. Кривые выживаемости достоверно различались (табл. 3).
Таблица . Лог-ранговый тест
Т1 Т2 Т3а T3b, T3c
Лог-ранговый тест Т1
0,008 0,000 0,000
Т2 0,008
0,041 0,005
Т3а 0,000 0,041
0,066
T3b, T3c 0,000 0,005 0,066
Стоит отметить, большое многоцентровое ретроспективное исследование Kim S. H. et al. CITATION KimТ9 \l 1049 [6] показало частоту рецидивов 8,0% при ПКР независимо от стадии во время медианного наблюдения в течение 44 месяцев, аналогично предыдущему исследованию, которое показало менее 5–10% рецидивов CITATION Jon \l 1049 [7].
Кривая Каплан-Майер для категории опухолей до 4 см достоверно отличается от трех других кривых: р= 0,036; 0,007; 0.0001 соответственно.
Рядом автором CITATION Lju \l 1049 \m KuJ [8, 4] патологическая Т-стадия и ядерная степень Фурмана были предложены в качестве двух наиболее важных прогностических факторов, представляющих размер и агрессивные характеристики первичной опухоли почки для клиницистов, в прогнозировании более высокой вероятности отсроченного рецидива.
Было также выявлено, что кривые выживаемости достоверно отличались в зависимости от: дифференцировки опухоли (р0.0001, коэффициент корреляции 0,274); инвазии в регионарные лимфатические узлы (р0.0001, коэффициент корреляции 0,251); инвазии в паранефротическую клетчатку (р=0,01, коэффициент корреляции =0,133); инвазии в синусы (р0.0001, коэффициент корреляции =0,13); инвазии в капсулу почки (р0.0001, коэффициент корреляции 0,3); микрососудистой инвазии (р0.0001, коэффициент корреляции 0,176); некроза опухоли (р=0,043, коэффициент корреляции 0,09); тромбоза (р0.0001, коэффициент корреляции 0,31); ИМТ (р=0,285, коэффициент корреляции r = -0.1)